№) . снз ,COOR где К имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с азщюацегапь ным соединеипем обшей формулы Нз-СН-СОХ , в(ж) где 3 имеет вышеуказанные значения, X - атом галогена, группа в безводном органическом растворителе, в присутствии третичного амвна при о температуре О - 20 С. Новые Тоб-азидо и 7л-аминоцефалоспориновые,соединения (где В представляет собой водород), получаются в виде смесей d и С энантиометров, которые могут разделяться в соответствии с методами, извес ными в даннсй области для получения оптически активных форм. Новые оСт-аминосоединения или их энантиомеры могут превр щаться в соответствующие новые (Jf-7 ./i мивоцефалоспориновые соединения, а эти 7 Р -замещенные могут ацилироваться для получения Еговыхс Г-цефалоспоринов, имеющих ценные антибиотические свойства. Альтернативно, как показано ниже, -азидосоединения могут превращаться для получения антибиотически активных 7-замещенных например 7-мет(жси или 7-метилцефалоспор нов. ,.. Новые de-7 -аминоцефалоспориновые соединения могут ацилироваться для получе ния соответстъг/ыасих новых 4ь Г -ацила гид цефалоспориновых соединений, которые являю ся активными против патогенных грам-отри.цательных и грам-положительных бактерий. Ацилирование новых вЕ-7сА. -аминсщефалоспоринов в результате дает получение новых dC cL -ациламидосоединений, котсрые могуг превращаться с помошью известных методов в новью знтибиотически активные |5 -ациламидоцефалоспорины. Новые (Jf-7-ациламидоцефалоспорины могут расщепляться на соответствующие q и Е -изомеры при использовании приемов расщепления, хорошо известных в технике. Как указано выше, новые (-7с -азидо или (ЗЕТУг-аминоиефалоспориновые соединения могут расщепляться для получения соответствующих J или 8-изомеров, которые могут превращаться в известные полезные цефалоспорины при применении приемов, хорошо известных в технике. Пример, п-Метоксибензил-dPг.7оС,-азидо-3-метилдезацетоксицефапоспорана Раствор п-метоксибензил-5-метил-6Н-1,3- тиазин-4-карбоксилата (34 мг) 0,123,.ммодь , (а сухом метиленхлопиде (1 мл) перемешивают на ледянсй бане в атмосфере азога. К раствору с помощью спринцовки добавляют триэтиламин {19 мл, 0,136 ммопь). Раствор азидоацетилхлорида (12 мл, 0,136ммоль) в сухом метиленхлориде (1 мл), затем добавляют по каплям на протяжении 30 мин. Полученный в результате раствор перемешивают в течение дополнительных 1,5 ч при 0°С,затем разбавляют метиленхлоридом (л мл),пррмывают водой (2x2 мл) и насыщенным рассолом (4 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, давая желтовато-коричневое масло (42 мг). Сырой продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на О,5 мм силикапельной пластине 6F . Проявление . 10%-ным этилацетатом в бепзоле показывав УФ-видимую полосу, что дает п-метоксибензилбЕ-7о1 -азидо-З-метилцефалоспоранаг (10мг) после экстракции этиловым эфиром, . g. g, 6,61, 7,22. 7,34, 7,69, 8,О1, 8,12, 8,29,8,50, 8,91 и 9,59. nMP(CD«j) Т: 7,92 (€,.3,085), 6,82, 6,55 (АВД2, J -ISHx 2-С,Н2),6,18 (С.З.ОСН,), 5,52 (d ,1,J 1,6 И , 7Н или 6н ),5,40 (d, l.j 1,6 Hi, 6Н или 7Н), 4,76 (0 ,2,CH2A). 3,20 (d ,2, i 9Hz.Ar,H), 2,61 ( а ,2 i 9Нг.Аг-Н). Соответствующий метиловый эфир приготавливают аналогичным бразом из метилового эфира 5-метил-6 н -1,3-тиазин-4-карбо-. I W . j-IV1C 1 новой кислоты. Следуя процедурам, описанным выше IT-метоксибензил-5-метоксиметил-6н-1,3-тиазин-4-карбоксилат, 2,2,2-трихлорэтил 5-метил-6Н-1,3-тиазин-4-карбоксилат или метоксиметил-5-изобутилоксиметил-бН, -1,3-тиазин-4-карбоксилат вводятся в реакцию соответственно с азидоацетилхлоридом для получения п-метсжсибензил-dE-3-ме- тсжсиметил-7 х-азидо-3-цефем-4-карбсжсилата, 2.2,2,-трихпорэтил- Е-3-метил-7 1б -азядо-J-дефем-4-карбоксилага и МЭтокси- ме тил-d Е-3-изобутирилсжсиме тил-7 3i -ази.ао-З-цефем-4-карбоксилата. Аналогичным образом метилсжый эфироб-тиоформамидодиэтилфосфоноуксусной кислоты дает метил-5-аиетоксиметил-6 Н-1 3-тиазин-4-карбо«силат. Пр1гмер2.п -МетоКсибензиловый фир(36-7 с1 -азидоцефалоспорановой кислоты. Раствор неочищенного п-метоксибензил- -ацетоксиметил-6 Н -1,3-тиаэин-4-карбокилата (1ОО мг, 0,3 ммоль) в. сухом метиенхлориде (З мл) перемешивают в ледяной ане и в атмосфере азота. С помощью грущи обавляют триэтиламин (56 мл, 0,4 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора азидоацегилхлорида (35 мл 0,4 ммоль) Ь сухом метиленхлориде (2 мл) на протяжении 90 мин. Полученный раствор перемешивают дополнительно 60 мин при О С,затем .разбавляют метиленхлоридом (5 мл), промывают водой (2x5 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме до тем ного масла (115 мг). Масло встряхивается с четыреххлористым углеродом (2x5 мл), раствор в четыреххлористом углероде сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме до желтого масла (ilD мг.).. Хроматография неочищенного шэодукта на снлшсагеле (З г наполненном 59Ь-ным этиладе- татом в бензоле) при использовании 5%-ного этилацетата в бензоле в качестве элюирующегОрастворителя, .даетп-метоксибензнловый эфир dtr-7 d. -азидоцефалоспоранов(й кислоты (13 мг) в виде чистого масла. , . ИК (ССе): 4,73, 5,58, 5,73, 6,20, 6,61, 7,20, 7,37, 8,15, 8,47, 8,92 и 9,57. ПМР (CDCe,): 7,97 (С, 3,ОСОСНз), 6,65, 6,42 (AB.d, 18Hz2-CHjj), 6,13 (С, 3, ОСНэ), 5,45 ( d, 1J 1,8 Нт, 7Н или 6Н ), 5,38 (d, 1,,8 Hz, 6Н или 7 Н), 5,20, 5,00 1(АВ. d, 2, j 13Hz,CH20Ac), 3,08 (3, 2, i 3 9Hz .АгН) и 2,60 ( . 2, j 9H2.AhH Аналогичным, обпазом feтил 5-ацетоксиметил-6 rt-1,3-тназин-4-карбоксилат дает метил- Jf -7- 0 -азидоцефалоспоранат ИК (ССе ): 4,74, 5,56, 5,72, 6,10, 6,96, 7,23, 8,14. 8,93 и 9,67. ПМР (CDCE,); 7,90 (С, 3, OCOCHj), 6,58, 6,32 (АВ f, 2, 18, Н2 ), 6,04 (С, 3, ООСН,); .-6,30 (АЛ,2, 6Н и 7 Н ) и 5,13, 4,90 (AB,d. 2, .CHaOAc), П р и м е р 3. п -Meтoкcибeнзнл-d t 7od-азидодеацетоксицефалоспоранат. 5-метил-4-(п-мeтDкcибeнзилoкcнкapбoнил- -6-l,3-тиaзин (0,О28 г) растворяют в 1 мл GH, С С, и охлаждают до 0°С. Добавляют гриэтиламин (0,016 мл) и смесь обраба- /ывают по каплям на протяжении ЗО мин 1 мл раствора азидоацетилтрифторметилсульфоната. Реакционную смесь перемешивают .в течение 5 мин, а затем разбавляю промывают один раз буфером срН7, сушат н упаривают до остатка, который очишают с помощью п репера гивной ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии, получая-п-метоксибензил- 3. -7оС -азид оаце токсицефал оспоранат. Когда в вышеуказанном процессе вместо азидоаиети1ь трифторметилсульфоната используют азидоаце. тилметансульфонат, получают также н-метоксибензил-3 -7сС -азидоацетоксиаефалоспог ранат. П р и м е р 4. п-Метсжсибензил- 3t- f азндо-7-мвтоксице(ралоспоранат ип-метоксибензил-d t -7об -азидэ-Т-мегоксицсфалоспоранаг. К раствору п-метоксибенаил-5-ацегокси- метил-6 Н -1.3 тиази -4-карбокснла- а (241 мг, О,72 ммоль} в сухом метиленхлэри- де (5 мл) добавляют сразу в один прием раствортриэтиламина (110 мл,0,79 ммоль} в метиленхлориде (1 мл). Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при охлаждении ледяной баней, при этом по каплям на протяжении периода 50 мин добавляют раствор 2-азидо-2-метокснацетилхлорида (119 мг, 0,8 ммольJ в сухом метиленхлориде (,3 мл). После перемешивания в течение 1 ч при О С и 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (10 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая желтое масло. Хроматография неочищенного продукта на силикагеле (9,О г) при использовании 10%-ного этилацетата в бензоле в качестве элюируюшего растворителя дает п-метоксибензил-оЕ - 7ft -азидо-7-метоксииефалоспоранат и п-метоксибензил-dE -7-01 азид О-7 -ме токсицефал оспоранат. С помощью аналогичной процедуры метил5-метил-6 Н -1,3-тиазин-4-карбоксилат дает метиловый эфирс} -7Д-азидо-7-ме-. токси-3-метил-дезацетоксицефалоспорановой кислоты и метиловый эфир d2 7 оС-азидо7-метокси-3-метил-дезацетоксицефалоспорановой кислоты в соотнощен ии 3:1. ИК, 7 |iзидоизомера 4,73 5,б6, 5.78. 6.97, 7,ЗО, 6,05, 8,79 и 9,42 Л - ПМР (CDCe,) 7 Ц. азидоизомера, Г 7,80 ( С , 3,СНз),6,76 (С , 2,СНг), 6,33 (С, 3,ОСНЗ), 6.13 ( С , З.СОСНз) и 5,12 ( С ,1,4,,6 Н ) В дополнение к сигналам при 7,8О, 6,76 и 6,13 ПМР спектр 7оС -аапдоизамера показывает полосы поглощения при 6,ЗО (OCHj) и 5,20 (6 Н ). П р и м е р 5. В соответствии с приеами, описанными в п имесе 1, п-мегоксиензил-5-метоксимегил-6Ь -2,1-тиазин4-карбоксилат, 2,2,2-трихлорэтил-5-метил6н -1,3-тиазин-4-карбоксилат или метсжсиетил-5-изобутирилоксиметил-6 Н -1,3-тиа- ин-4-карбоксилат вводят в реакцию с 2-азио-2-метоксиацетилхлоридом для получения -метоксибанзил- dC -3-метоксиметил-7 & азидо-7с С -метокси-3-цeфeм-4-кapбoкcи. 2,2,2-тpиxлopэтил-d -Змeтил-7/3азидо-7оС -метокси-З-цефем-4-карбоксиата и мeтoкcимeтил-dP-3-изoбyтиpилoкcиетш1-7.й -азид0-7 oL -метокси-3-цефем- -карбоксилата соответственно. Приме р 7.dB -7 (5 -азидо-7-метоксиек})ал(Х:порановая каслота. Л Метоксв6ензвл- dE -7 ft -азидо-7-мегсжсицефапоспооанат (250мг) обрабатывают анизолом (1,0 мл) и трифговуксусной кислото (5,0 мл при охлаждении .ледяной баней. Полученную смесь поддерживают при в течение 1 мин, а затем упаривают в вакууме для удаления трифторуксусной кислоты. Остаток забирают в разбавленный водный бикарбонат натрия и экстрагируют дважды этиловым эфиром. Водную часть отслаивают этилацетатом и подкисляют до рН 2,56 Н соляной кислотсй, Этилацетатный слой отделяют, сушат сульфатом магаия, фильтруют и упаривают в вакууме, получая d8 -7j -азидо-7-метоксицефалоспорановую кислоту. П р и м е р 8. dC -7 | -амино-7-метоксицефалоспорановая кислота. Смесь dE -7 /i - -азйдо-7-метоксицефалоспорановсзй кислоты (190 мг) дисжсана (2О мл) и окиси плаГИНЫ (200 мг) гидрируют при 2,8 кг/см , . I f i -в I . . .. .V в течение 2 ч. .Катализатор затем удаляют фильтрованием через диатомовую землю, которую промывают водой, Фильтрйт и промывные воды упаривают в вакууме .досуха, получая ( 1% -амино-7-метоксицефапоспоравовую кислоту. . Формула изобреуе.ния 1. Способ получения сГР -7-)азйдоцефало спориновых соединений формулы t н и н« sfy , где И -п-метоксибензил, трихлорэтил, метсжсиметил, В водород, метил, метоксигруппа, при условии, что когда { - водсрод, ааидогруппа находится Bdl -положении, а когда Вн 1етил. или метоксигруппа, азидогруппа находится в |Ь -положении, о т л и ч а ющ и и с я тем, что соединение общей f , где R имеет вышеуказанные значения. одвергают взаимо действшо 1С.ааш1йааэ1ильым реагентом формулы N3-ОН- СОХ n гч UmiXk f mf)n ««rWv. Тм « .IT f ЛЛУ I1Г1 В где В - имеет вышеуказанные значения в X - атом галогена, OSCLCFj группа, в езводном органическом растворителе в приутствии третичного амцна при температуе О-20 С. Источники информации, принятые во нимание цри жспепгиаал 1. Патент США № 344336, iL-JLSQ-2-4a J:0.oe.lRe9. 2. Патент ГДР № 941184, . 12 р,, 4/01, 15.12. 1972.
