Способ получения силилового эфира Советский патент 1977 года по МПК C07F7/10 C07D205/08 C07D501/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИЛИЛОВОГО ЭФИРА

R - водород, феннланетил или феноксиацетил или РЗ фталимидогруппа,

получают путем взаимодействия при 75-150° С сульфоокиси пенищ1ллина обшей формулы

О

.

II

где Rj, Rj, R4 имеют указанные snaneFniH, с силлирующим агентом общей формулы

ZSi(Ri)3.

где Z -хлор, ацетил-, (R jSiNH - i-pynna или остаток формулы

CHjC-HC « КOSi(Ri)3

где RI имеет указа шые значения, или со смесью этих соединений в нейтральной или щелочной среде в безводном органическом растворителе.

Целевые силиловые сложные эфира достаточно стабильны для вьщеления. .

Типичными силиловыми радикалами, присутствующими в новом сложноэфирном промежуточном продукте, являются триметилсилил, трифенилсилил, метилдиэтилсилил, пропилдимегилсияил и т.п. Эти сложные эфиры могут быть названы как силиловые сложные эфиры азетидин - 2 - сульфенатов.

Расширение кольца пенициллинов включает окислительное расщепление связи Сд-S, давая производное сульфоновой кислоты с двойной связью у Q2), затем кольцо замыкают и получают 3 цефемцефалоспорин.

Отличительной особенностью предложенного способа является применение кремнийсодержаших соединений вместе с сульфоокисями пенициллина.

В качестве силилируюшего агента применяют агент, позволяющий достичь силировакия промежутошого продукта сульфеновой кислоты, образующегося при тепловом расщеплении сульфоокиси пенициллина. Такой силирующий агент должен иметь группу фop ryлы Si(Ri)3, где iRi имеет указа1шые значения, и кроме того, часть молекулы силирующего агента должна легко отщепляться в условиях реакции и быть пригодной для образования азетидин 2 сульфенатсилилевого сложного эфира. Применяют также смеси силируюших агентов, предпочтительнее смесь силируюших агентов, в которой каждый силирующий агент дает одинаковую защитную омилирующую группу.

Ко1терсию сульфоокиси пенициллина в силило вый эфир азетидин 2 - сульфенатов осуществляют путем нагревания ее с выбранным силируюышм areiTTOM при 75-150° С в присутствии почти безводHCffo растворителя. В качестве которого применяют

растворитель, инертньш к сульфоокиси пенициллина и силилирующему агенту, имеющий достаточно высокую точку кипения для достижения необходимой температуры реакции. Могут применяться так5 ЖЕ смгси подходящих растворителей.

Время конверсии зависит от взять1х реагентов. Обычно смесь нагревают от 0,5 до 24ч. Нагревание йьоьшает разрьт связи S-Qj), что ведет к образованию промежуточного продукта сульфеновой кисло , о ть1, реагирующего с силирующим агентом с образованием стойкого силилового сложного эфира.

Так как на каждую половину молекулы сульфеновой кислоты требуется одна половина молекулы силирующего соединения, то обычно необходи5 МО эквимолекулярное отношение силилирукидего агента к сульфоокиси пенициллина. Некоторые сшл рующие агенты построены так, что дают две или более силилирующие пповины на молекулу. Таких агентов может применяться соответственно мень0 цве молярное количество. На 1 экв сульфоокиси пенициллина должен применяться избыток силилнрующего агента в 1,1-4 экв. Некоторые пенидаллиновые исходные материалы имеют дополнительные точки, в которых может происходить сидирование. - В таких случаях требуется дополнительный эквивалент силирующей половины для каждш такой точки.

Избегают сильно щелочных условий реакции, так как может происходить расщепления лакта0 мового кольца. Когда в качестве силилирующего агента берут шлазан, при использовании которого выделяется одновременно аммиак во время силирования, необходимо аммиак нейтрализовать малым количеством кислоты. Аналогичный результат

5 может быть достигнут при применении;комбинации из силазана и галогенсилана в качестве силилирукмдего агента. Галогенсилан образует галогенводород в качестве побочного продукта образования силилового эфира, связывающий аммиак.

0Наоборот, нужно быть осторожным при использовании галогенсилана в качестве силилирующего агента. Так как во время силирования образуется галогенводород, то возникающие кислые условия могут вызвать немедленное замыкание кольца. Для

5 избежания этой возможности предпочтительнее применять смесь силилирующих агентов, содержащую достаточное количество силазана для нейтрализации, путем добавления аммиака, получающегося гал огенв одорода.

0Промежуточный силиловый эфир может бьггь

вьщелен из реакционной смеси.

Пример LB 50 МП трехгорловую колбу загружают 752 мг (2 ммоль) метил - 6- фталимидо- 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид- 3 - карбоксилата.

5 Затем в колбу добавляют 10 мл бензола, 0,26 мл (2 ммоль) триметилхлорсилана и 0,21 мл (1 ммоль) гексамет.цлдисилазана. Полученную смесь пер€меи вают и кипятят с обратным холодильником 16ч при 78-80° С, затем выпаривают в

вакууме и получают триметилсилил- 3- фталимидо -4- (жсо- 1- (1- метоксикарбонил- 2- метил- 2-прот1енил) - азетидин - 2 - сульфенат с количественным выходом, а -164,4° (бензол). УФмакс-спектр :220 ммк ( 47,200), 291 ммк (t 10,500). ИК-спектр: 2900, 1700, 1760, 1735, 1715, 1390, 1245, 874, 845 и 705 см-. ЯМР-спектр: (6) 0,05 (j, 9Н), 2,04 (s ЗН), 3,84 (s ЗН), 5,07 (два перекрьшающихся s), 5,20 (6s, IH). 5,84 (s, AB, 2H), 7,86 (m, 4H). Mace-спектрография (MC): 448, 433, 359, 327, 299, 293, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 113, 104, 89, 73. Пример 2. К суспензии 376 мг метил - 6 -фталимидо - 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид - 3 -карбоксилата в 10мл бензола добавляют 0,25 мл N,O- бис - (триметилсилил) - ацетамида, Полученную смесь нагревают с обратным холодильником (78 С) 22 ч, затем охлаждают до комнатной темп ратуры, вьтаривают в вакууме и получают коричневую смолу, имеющую ЯМР-спектр соответствующий ожидаемому промежуточному триметилсилиловому эфиру. Пример 3. В 50-мл трехгорлую колбу загружают 752 мг (2 ммоль) метил- 6 фталимидо-2,2 - диметилпенам - 1 - оксид 3 - карбоксилата в 10 МП бензола. Затем к смеси прибавляют 0,26 мл (2 ммоль) триметилхлорсилана и 0,21 мл (1 ммоль) гексаметилдисилазаНа. Полученную смесь кипятят ночь с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, вьшаривают в вакууме и получают прозрачную, очень вязкую жидкость. ИК-анализом установлено присутствие 0-лактамового кольца. ЯМР-спектр соответствовал ожидаемому промежуточному триметилсилиловому эфиру. МС: 448, 433, 389, 327, 359, 299, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 152, 130, 120, ИЗ, 104,89 и 73. П р и м е р 4. Смесь 752 мг (2 ммоль) метил - 6-фталимидо - 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид - 3 карбоксилата, 393 мг (3 ммоль) триметолсилиламида и 10 МП бензола кипятят с обратным холодильником (78° С) 16 ч, затем охлаждают до комi натной температуры, вьшаривают в вакууме и получают стекловидный твердый остатсвс. ЯМР-спектр соответствует спектру промежуточного триметилсилнлметилового эфира. Пример 5. В 50мл колбу загружают 994 мг (2 ммоль) п - нитробенаил - 6 - фталимидо - 2,2 -диметилпенам- 1 - оксид- 3- карбоксилата, Ю мл бензола, 0,26 мл (2 ммоль) триметилхлорсилана и 0,21 мл (1 .оль) гексаметилдисилазана, смесь нагревают (78-80° С) с обратным холодильником при перемешивании 16 ч и получают малое количество твердого вещества, которое отфильтровывают, фильтрат вьтаривают досуха в вакууме и выделяют желтую смолу. Спектральный анализ (ИК и ЯМР) показал, что Э1О триметилсилил - 3 -фталимидо - 4 - оксо - 1 - ( п нитробензилоксикарбонил - 2 2 - пропенил) - азетидил- 2- сульфонат. ЯМР-спектр (CDCU) 6:0,05 (S, 9И), 2,09 (S, ЗН), 5,14 (s, 1Н), 5,83 (два перекрытия s, 2Н), 5,37 (s, 2Н), 5,97 (s, 2Н), 7,86 (s, 4Н), 7,91 (q, 4Н, j 90 и 40). ИК-спектр (СНС1з) : 3050, 2960, 1840. 1785, 1725, 1640, 1500, 1100 и 846 см . Пример 6. К 50 мл бензола прибавляют 1,75 г (5 ммоль) 6- фталимидо- 2,2- диметилпенам - 1 - оксид - 3 - карбоновой кислоты, 1,3 мл (10 ммоль) триметилхлорсилана и 1,05мл (5 ммоль) гексаметилдисилазана. Смесь нагревают с обратным холодильником (78-80° С) 4,5ч, затем охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в вакууме и получают в остатке триметилсилил - 3 фталимидо - 4 - оксо - 1 - (1 - триметилсилилоксикарбонил - 2 - метил - 2 - пропенил) - азетидлн - 2 сульфеиат с почти количественным ьыхо.юм). to -45,5° (бензол). ИК-спектр (CHCtj): ЗОЮ, 2960, 1795, 1740, 1725, 1382, 1250, 1063, 844 и 707 см . ЯМР-спектр (CDCIj) 6: 0,05 (s, 9Н), 0,37 (s, 9Н), 2,05 (s ЗН), 5,01 (s, 1Н),5,12 (s, IH), 5,20 (s, IH), 584 (s, AB, 2H) и 7,84 (m, 4H). MC: 506, 491, 416, 401, 388, JOO, 299, 232, 230, 204,187,160,147,132,114,104,73. Пример 7. В 250-мл трехгорловую колбу загружают 50 мл бензола, 2,6 г ( ммоль) Ы-триметилсилилацета гида и 1,75 г (5 ммоль) 6 фталимидо - 2,2 - диметилпенам - 1 - оксид - 3 карбоновой кислоты. Смесь перемешивают 5 мин до полного растворения, затем медленно нагревают до кипения (80° С) с обратным холодильником; кипятят ч и охлаждают до комнатной температуры, вь кристалпизов1,1вая небольшое количество твердого вещества, которое отфильтровьгеают, фильтрат вьтаривают досуха в вакууме и получают остаток, который по анализу ЯМР-спектрэ соответствует триметилсилил - 2 - фталимидо - 4 - оксо -1 - (1 - триметилсилилоксикарбонил - 2 - метил2 - пропенил) - азетидин 2- сульфенату. Пример 8. К раствору 380 мг (1 ммоль) метил - 6 - феноксиацетамидо - 2,2- диметилпенам-1 - оксид - 3 - карбоксилата в 15мл сухого толуола при 40° С добавляют 330мг (2 ммоль) N - тримётилсилиладетамида и 0,023 мл (0,2 ммоль) триметияхлорсилана. Смесь кипятят с обратным холодильником ( 111 С) 5ч, затем охлаждают до комнатной температуры, вьтаривают в вакууме и получают коричневый твердый смолистый остаток, который по анализу ЯМР-спектра соответствует триметилсшшл - 3 - феноксиацетамидо - 4 - оксо - 1 - (1 - метоксикарбонил - 2 - метил 2- пропенил) - азетидин- 2- сульфенату. ЯМР-спектр (CDCIj): 0,05 (s, 9Н), 2,04 (s, ЗН), 3,75 (s, ЗН), 4,54 (s, 2Н), 5,07 (s, 2Н),5,47 (q, 1Н),5.67 Q 4.5и8Д 1Н),6.17 (d, J4,5, IH),7.85 (d, i 8,0, IH). II р м г р ). К 5 л;;: cMccii толуол и ацетопигрила (|)) ;iot)aB;i;iioT 1,25 г (2,5 ммпль) п-и111р,)Ос}|;1И.п-6-фе11ок(;иацетамидо- 2,2- диметалпенам- I - оксид-. 3 карбоксплатйз 1,0 г (7,5 ммол.) М - тримстилсилилацетамида и 0,19мл (1,5ммоль) тримстнжлорсмлапа. Смесь нагревают 20ч (-87°С) с обратным холодаитышком и ГЕромеж /то-и-р-.гй эфир гриметипси лила. П р и м е р 10. К елке 25 р.ш бензола и 18 мл даметилацетамида прибавляют 2,5 г (5 Mfvjonb) на1шт{юбензил - 6 - феноксиацетамадо - 2,2 - диметодшенам - - оксвд 3 - карбокшлата, 2 г (15моль) N . 1римет11ЛСйлацетар шда и 0,19 .т (1,5ммоль) триметилхлорсшгаиа. Смесь нагревают с обратным ХОЛОДИЛЫП1КОМ 20 ч, затем схлаяадают до комнатной температ; фы и получают целевой триметилсилиловый эфир. Пример 1L К смеси 25 мл диметилацетак-шда и 62мл сухого толлола прибавляют 1,31 г (Юммоль) N - триметилсилилацетамида и 5,0 г (Шммоль) N нит{ обенэил 6- феноксиацетамидо - 2,2 - диметалпенам - 1 - оксид - 3 карбокси;нта. Смесь кипятят с обратньгм холодильником при 118° С 0,5ч, затем полученный светло-коричневый раствор охлаждают до 80° С и получа1от целевой триметилсилиловый эфир, Пример 12„ К смеси 50 мл бензола и 37,5 мй диметилацетамида прибав/шют 5,0 г (Юммоль) Пг -нитробензил - 6 феноксиацеталшдо 2 диметилпенам- 1 ОКСИД 3 карбоксгиата, Кполучештому раствору прибавляют 1.26 ;vm (Шммоль) триметилхлорсилана и ,05кп (5 ) гексаметил. дисилазана, смесь кгатятят с обратным холош-шьНИКОМ при 95°С 14,5ч. тел-пю-красггдо смесь склаждают до комнатной температуры и получают целевой триметилсилиловый , I П р и м е р 13, Гоговя смесь из 5,0 г (Шммоль) п- Ш1тробенз п 6- феноксиацетамидо 2,2- дкметияпензм - I оксид- 3- кар&окснлата в 60 МП диокеана н нагревают до 40 С. Затем к нагретой смеси добавляют 1,26 мл (Шммоль) трнметилхлорсилана и 1,05 № (5 ммоль) гексаметилдисилазана. Полученный раствор юдленно нагревают до 100° С, поддерживая при этом температуру 5 ч, в течение которых светло-желтый раствор превращается в светло-коричневьп1, Затеви; смесь охлаждают до 40° С и получают целевой триметилсилиловый эфир. При мер 14, Готовят раствор 1,41 г (3 ммоль) п нитробеюил 6 фешшацетарйидо -2,2 - дилв;т1 лпе гам 1 - окснд 3 карбоксилата в 30 мл диоксана. К поп}ченному раствору прибавляют 17 мл сухого бензола и затем 730 мг (4,5 ммоль) N - тримегалсн.лялацетамида и 0,06 рдл триметилхлорсилана. Смесь с обратным хотодихгьником при 84° С 16ч, затем полученный светло-желтый прозрачный pacTipscp охлаждают и получают триметалсшшловын .}фйр. П р И М е р 15. К 90мл сухого бензола прибавляют 3,5 г (10 ммоль) 6 - фталимидо - 2,2 длметилпенам - 1 - оксид - 3 карбоновой кислоты и 5 г перегнанного N - тримегилсилилацетамида. Смесь перемеимвают при комнатной температуре 5 мин, нагревают с обратным холодильником (80-82 С), еще перемешивают 5ч, затем сзхлаждаю1 и получают триметилсилиловый эфир, П р и м е р 16, К перемешиваемой смеси, состоягдей из 1,75 г (5 ммоль) 6 фталимидо - 2,2 диметилпенам I - оксид - 3 - карбоновой кислоты и 45мл бензола, прибавляют 1,3мл (Юммоль) триметилхлорсилана и 1,05 (5 ммоль) гексаметилдисилазана, нагревают с обратным холодильнт ом до 80° С 5 ч и получают смесь, содержащую целевой триметилсилиловый эфир, который используют для получения требуемого антибиотика. Формула изобретения 1. Охособ получения силилового эфира общей формулыр -s-o-si-nl сн-с: COOR, где RI - алкил с 1-4 атомами углерода; Rj - алкил с 1-6 атомами углерода, 2,2,2- тригалогеналкилгнзнтробензил или радикал i В, Ь Si 1 где RI нмеет указанные значения; Rj -водород; 4 - водород, фенилацетил или феноксиацетил или RSЙ4N фталимндогруппа, отличающийся тем, что сульфоокись пенициллина общей формулы где Rj, RS, R4 имеют указанные значения, одвергают взаимодействию с силилируняцим агентом щей формулы HSi(Ri)3 где S - хлсф, ацетил-, (R|)3SiNH-rpyTma или статок OSi(R,)i где RJ имеет укатанные значения, или со смесью тих соединений нря 75-150°С в нейтральной или 9 щелочной феде в безводном органическом раствоРИтеле. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 10 1. Патент США № 3275626, кл. 260-243, 1970. 2. Патент Англии № 1204972, кл. С 2 А 09.09.70. 3. Патент Англии N 1204394, кл. С 2 А, 09.09.70. 4. Патент CIUAN 3591585, кл. 260-243,06.07.71.