Способ получения производных урейдофеноксиалканоламина Советский патент 1975 года по МПК C07C127/16 C07C93/06 

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы R NH-CO-NH 0-CH2-CH(OH)-CH2-NH где (1 - неразветвлённый алкил с 1-6 углеродными атомами, разветвленный алкил с 3-8 углеродными атомами, например изопропил, изобутил, трет.-бутил, изо амил, трет -амил или изогексил, алкенил с 3-6 углеродными атомами, например алкил, металлил или кротил или циклоалкил с 3-7 углеродными атомами, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил; Др - атом водорода, неразветвленный алкил с 1-6 углеродными атомами, разветвленный алкил с 3-8 углеродными атом ми, например изопропил, изобутил, трет,-бутил, изоамил, трет.-амил или изогексил циклоалкил. с 3-7 углеродными атомами, например циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, циклопентил, или алкенил с 3-6 углеродными атомами, например аллил, металлил или крокил, причем мочевинный и алканоламинный радикалы могут находиться по отношению к друг другу в орто-, мета- или пара-подожении, а также их солей с совместимыми в физиологическом отношении кислотами, из которых следует упомянуть хлористоюдо- родную, бромистоводородную, иодистоводородную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, дихлоруксусную, пропионовую, бензиловую, салициловую, щавелевую, малеиновую, адипиновую, малоновую, фумаровую, винную, лимонную или аскорбиновую кислоты, причем общей формуле соответствуют как отдельные стереоизомеры, так и их смеси. Описанные соединения обладают Ъиологической активностью и могут найти применение в фармакологии и медицине. Известен способ получения производн феноксиалканоламина общей формулы 0-СН2-СН{ОН)-СН2- NH- CHtCH где 1 - аллиловый, пропениловый, -2-хлораллиловый или 3-хлораллил, закл чающийся в том, что соединение обшей формулы Д А I Y O-CHj-CH-CHj , где R имеет указанное значение, взаимодействует с изопропиламином. При этом получают новые ранее не о санные соединения, обладающие более вы кой биологической активностью. Предлагаемый способ заключается в что уреидофенилпроизводные, имеющие о формулу где 1 имеет указанное значение; Bj и В каждый означают атом Boja рода или гидролитически отщепляемую защитную группу, как например, алифати ческую или ароматическую ацильную группу, или В и By вместе образуют гидролитически отщепляемую защитную группу, как например, оксаллильную группу, приводят во взаимодействие с соединением общей формулы Н„ - СН„ - СН - СИ - N - Ц, 32J2,1 СИ - - СИ СИ - N - R 0/ где (. имеет указанное значение; R - галоид или остаток сульфокис О ТЫ; например бензолсульфокислоты или fl -толуолсульфокислоты; А. и Ар каждый означает атом во дорода, а также гидролитически отщепля мую защитную группу, такую как алифат ческую ацильную 1 группу, например ацетильную , или ароматическую ацильную группу, например бензоильную, или алкоксикарбонильную-группу, например третбутоксикарбонильную, этоксикарбонильную или циклоалкилоксикарбонильную группу, например диклопентилоксикарбонильную, циклогексилоксикарбонильную, или арал- коксикарбонильную группу, например бензилоксикарбонильную, а также гидрогенолитически отщепляемую защитную группу такую, как 0 -арилалкильную, например бензильную, или алкоксикарбонильную, например трет-бутоксикарбонильную, или циклоалкоксикарбонильную группу, напри- i мер циклопентилоксикарбонильную или 0( -аралкоксикарбонильную, например бензилоксикарбонильную; или А и А вместе означают гидролитически отщепля-i емую защитную группу, например карбонильную, оксалильную, алкилиденовую или циклоалкилиденовую; или приводят во взаимодействие со смесями соединений общих формул 1У и У и при необходимости отщепляют имеющиеся защитные группы. Реакцию целесообразно приводить в присутствии вещества, нейтрализующего кислоту, например карбонатов калия, натрия или едких щелочей. Можно также в I качестве исходного соединения применять соль щелочного металла соответствующего фенола, например натриевую или калиевую. Реакцию можно проводить в инертном растворителе или разбавителе, например этиловом спирте, и путем подвода тепла ускорять реакцию или доводить ее до конца. Гидрогенолиз защитных групп можно осуществлять путем каталитического гидрирования, например гидрирования в присутствии катализатора, например платины, палладия или никеля Ренея, в инертном растворителе или разбавителе, пригодном для выбранного катализатора, например в спирте, его водном растворе, диоксане или уксусной кислоте. При использовании катализаторов 1 идрирования на основе благородных металлов можно ускорять или проводить более полно гидрогенолиз путем введения такого сокатализатора, как соляная или щавелевая кислота. Реакцию йсход п 1х веществ можно осуществлять в присутсвии или отсутствии инертного растворителя или разбавителя при комнатной температуре или при нагревании. При необходимости реакция может быть проведена в автоклаве. В зависимости от .заместителей, входящих в состав исход)ых компонентов, . условия в отношении температуры и растворителей могут колебаться Б широких прадедах. Полученные соединения, соответствующие общей формуле 1, можно перевести в их соли путем взаимодействия с указанны кислотами. Полученные соли соединений, соответст вующих общей формуле 1, можно перевест в свободные соединения при помощи неорганических оснований. Если получают рацемические соединения, соответствующие общей формуле 1, то их .можно разделить на оптически активные изомеры. Можно также получить в результате реакции оптически активные изомеры общей формулы 1, если в качестве исходны веществ применяют оптически активные изомеры реагентов. Пример 1. Смесь из 3 г N -метил- ,|v -( -оксифенил)-мочевины, 3 мл трет -бутил-(2,3-эпоксипропил)-амина, 2О мл воды и 0,2 мл концентрирован ного раствора эдкого натра перемещивают в течение 6 час при комнатной темпераруре и затем оставляют стоять на 8 час. Образуется смолообразный осадок, который извлекают водой и после этого растворяют в ацетоне. Из ацетонного раствора выкристаллизовывают 1- 4- (3-метилуреидо)-фе- нoкcиJ-2-гидpoкcи-3-тpёт- бyтилaминoпpoпан, который после перекристаллизации из изопропилового спирта плавится при 140143 С. Вместо раствора едкого натра в I качестве нейтрализатора кислоты с равным успехом можно применять также карбонаты щелочных металлов. Пример 2. 5. г (3-циклог.ексилуреидо )-фенокси|-2-гидрокси-З-( М -бензил- hj -трет-бутиламино)-пропа- на, 1ОО мл уксусной кислоты и 0,5 г катализатора двуокиси платины встряхива.ют в течение 6 час при комнатной темjiepaTjrpe в атмосфере водорода. После этого отделяют от катализатора, отгоняют в вакууме уксусную кислоту и оставшийся I ос таток растворяют в 250 мл воды с добавкой соляной кислоты (рН 2). Раствор фильтруют и, прибавив раствор едкого нат ра до рН 12, осаждают (3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропан, который после .перекристаллизации из изопропидового спирта плавится при 142-144,5 С.. Дебензилирование 1-Г4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси1-2-гидрокси-3-( Ц .-бензил- К|-трет-бутиламйно)-пропана . можно также осуществлять следующим образом. 5 г исходного соединения встряхи|Вают со 1ОО мл уксусной кислоты и 1 г катализатора палладия на угле в течение 8 час при 5О°С и давлении 50 атм. После этого обрабатывакр как описано выщо. Дебензипйроэание (циклогексилуреидо)-фенокси1-2-гидрокси-3-( -бензил- 1 -трет-бутиламино)-пропана можно также проводить следующим образом. 5 г (З-циклогексилуреидо )-фeнoкcиj -2-гидрокси-3- Ц -бензил- -трет-бутиламино)-пропана, 10О мл этилового спирта и 1 г катализатора - никеля Ренея встряхивают в течение 8 час при 50°С и давлении во;дорода 50 атм. Затем отфильтровывают катализатор, отгоняют этиловый спирт, и cмoJПOoбpaзный остаток растворяют в 250 мл воды с добавкой соляной кислоты. После фильтрования добавкой раствора едкого натра осаждают (3-диклогексилуреидо )}-фенокси -2-гидрокси-З-трет-бутиламинопропан, который после перекристаллизации из изопропилового спирта плавится при 142-144°С. Применяемый в качестве исходного продукта 1- |4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-гидрокси-3-{ N -бензил- )| -трет-бутиламино)-пропан получают следующим образом. Раствор, состоящий из 3,51 г {-(циклогексил- -( Л-оксифенил)-мочевины, 3,75 т М -бензил- |vj -трет-бутил- -N-(2-гидрокси-3-хлорпропил)-амина и 0,6 г гидроокси натрия в 15О мл этилового спирта кипятят в течение 22 час при наличии флегмы. После этого отгоняют растворитель, остаток промывают водой и без дальнейшей очистки подвергают дебензилированию. Пример 3. Аналогично примерам 1-2 получают следующие соединения: 1(4-урвидофвнокси )-2-гидрокси-3-изо1пропиламйнопропан с т. пл. 141,5-142,5 С гидрохлорид 1-(4-уреидофенокси)-2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропан с т. пл. 20 7°С (разложение); (3-ме-тилуреидо )-фенокси1 -2-Гид. рокси-3-изопропиламинопропан с т. пл. 154-156°С; 1 4-(3-этилypeидo)-фeнoкcиJ-2-гидpoкси-3-трет-бутиламинопропан с t. пл. 122-124°С; 1- 4-(3 цикпогексилуреидо )-фенокси1|-2-гидро1сеи-3-иэопропиламинопропан с т. пл. 157-160°С{ 1 Г4-(3-метилуреидо )-фенокси1-2-гид. рокси-3-трат-бутиламинопропан с т. пл. 140-143 С; (3-циклогексилуреидо )-фенокси1-2-гидрокси-З-трет-бутиламинопропан с (Т. пл. 143-145°С: (3-н-гексилуреидо )-фенокси -2-гидрокси-З-изопропиламинопропан с т. пи 146-1490С; 1J|4- (3-иэопропилуреидо )-феноксйиЗ-изопропиламинопропан с т. пп. 154156°С;(3-аллилуреидо)-фенокси -2-гидрокси-3-изопропиламинопропан с т. пл. 1145-147 С; 1 4Г{3-втор-бутилуреидо)-феноксиТ-2-гидрокси-З-изопропиламинопропан с т. пл. 141,5-143°С; 1 14-(3-изоамилуреидо)-фенокси1-2-гидрокси-3-изопропиламинопропан с т, пл 124-12 7°С; 1- 4-(3-кротилуреидо )-фенокси -2-гид рокси-3-изопропиламинопропан с т. пл. 140,5-143,5°С; 1 (3-циклопентилуреидо )-фенокси1|-2-гидрокси-З-изопропиламинопропан с т. пл. 157,5-16О°С; 1- f 4 - (3 -ЦИКлогептилуреидо)-фенокс и1-2-гидрокси-З-изопропиламинопропан с т. пл. 145-148°С; 1-J4-(З-циклопропилуреидо)-фенокси - -2-гидрокси-З-изопропиламинопропан с т. пл. 141-143,5°С; - з -гексен- (2) -ил-уреидо j -фенокс -2-ги дроке и-3-изопропиламинопропан ст. пл. 157,5-159,5°С; 1-Г2-{3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-гидрокси-З-трет-бутиламинопропан с т. пл. 188,5-191, 5°С; (З-циклогексилуреидо )-феноксч) -2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропан с т. пл. 151-154 С; 1- J4- (З-циклогексилуреидо )-фенокси7-2-гидрокси-З-н-гексиламинопропан с т. пл. 160-163°С; (3-циклогексилуреидо)-фенокси |1-2-гидрокСиг З-метиламинопропан с т. пл. 170-172°С; 1- 4-(З-циклогексилуреидо)-фенокси1-2-гидрокси-3-н-бутиламинопропан с т. пл. 16О 163°С; 1- 4-(З-циклогексилуреидо )-феноксиТ-2-гидрокси-З-циклогексиламинопропан с т. пл. 156-1580С; 1- Н-(З-циклогексилуреидо )-фенокси1 -2-гидрокси-З-втор-бутиламинопропан с т. пл. 127-130°С; 1 4-{З-циклогексилуреидо )-фенокси1-2-гидрокси-З-изоамиламинопропан с т. пл. 157-159°С; ( З-циклогексилуреидо )-фенокси1-2-гидрокси-З-кротиламинопропан с т. пл, 155-157°С; (З-циклогексилуреидо)-фенокси |- -2-гидрскси-3-циклопентиламинопропан с 1 т. пл. 142.5-145,5°С; ( З-циклогексилуреидо )-фенокси1-2-гидрокси-З-циклопентиламинопрюпан с т. пл. 131-133,5°С; 1- pt-( З-циклогексилуреидо )-фенокси -2-гидрокси-З -(1,1,3,3-тетраметилбутил )-аминодропан с т. пл. 131-133,5 С; 1- 4-(З-циклогексилуреидо )-фенокси7-2-гидрокси-3-гексан-(2-ил)-аминопропан с т. пл. 156-159°С; 1- р-(3-циклогексилуреидо )-фенокси|-2-гидрокси-З-циклопропиламинопропан с т. пл. .154-156,5°С; I , 1- 4-{3-этилуреидо)-фенокси -2-гидрокси-3-аЛлиламинопропан с т. пл. 12О123°С. Пример 4. Смесь, состоящую из 1 г (З-циклогексилуреидо )-фенокси -2-гидрокси-З- трет-бутиламинопропана, 0,2 мл уксуснойкислоты и 5 мл изопропилового спирта, быстро нагревают .до кипения. При охлаждении выпадает 1-14-(З-циклогексилуреидо)-фенокси J-2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропанацетат, который после перекристаллизации из изо пропилового спирта плавится при 162-; 165,St. Если вместо 0,2 млуксусно кислоты применяют 0,4 г салициловой кислоты, получают (3-циклогексилуреидо )-фенокси -2-гидрокси-3-трет-бу «. тиламинопропан-салицилат, который после перекристаллизации из изопропилового спирта .плавится при 133- 135°С. Подобным образом получают при помощи муравьиной кислоты соответствующий формиат с т. пл. 171-1740С. Пример 5. 7,2 г (3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропана, 36 мл воды и 1О мл 2 н, азотной кислоты нагревают до 8О°С, раствор фильтруют и охлаждают. Выпадает 1-|;4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси J-2-гидрокси-З-трет-бутиламинопропан-нитрат, который после перекристаллизации из смеси изопропиловый спирт/воды, взятых в соотношении 98:2, плавится при 172-176 0. Если вместо 10 мл 2 н. азотной кислоты используют 2 мл концентрированной соляной кислоты, то получают 1-Г4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси1-2-1Ч1Дрокси-З-трет-бутиламинопропан-1-идрохлоряд, который после перекристаллизации из смеси изопропиловый спирт/вода, взятых в соотношении 98:2, паавится при 2О8,..1

9

: Формула изобретения

1. Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина обшей форму- ;

Rjj-NH-CO-NH- / J

0-CH2-CH(OHbCH2--NH-R

где Я 4 - неразветвленный алкил с

1-6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 3-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода;

Ro атом водорода, неразветвленны алкил с 1-6 атомами углерода, развет: вленный алкил с 3-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода или алкенил с 3-6 атомами-углерода, причем : остатки мочевины и алканоламина могут находиться по отношений друг к другу в 0-, м- или fl -положении,

или их солей, отличающийся тем, что проводят взаимодействие уреидофенил - производного общей формулы

N-CO-N.

, I

он .В,

1

10

где Rft имеет указанное значение;

В- и В„ каждый; означает ,атом водоJL

рода ил гидролитически отщепляемую защитную группу или вместе образуют гидролитически отщепляемую защитную груп;

пу,

с соединением общейформулы

3 2 - Я - 2 - - ;

П1

о - А,

или

сн„сн -сн - N - Н.

)V

2 ,

ч X

,

где п имеет указанное значение; : - галоид или остаток сульфокисло-,

ты; А- и А каждый означает атом водорода или гидролитически, или гидрогенолитически отщепляемую защитную группу или А- и Ар вместе образуют гидролитически отщепляемую защитную группу;

или со смесями соединений, имеющих общие формулы Ш, и ТУ. и отщепляют имеющиеся защитные группы.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что гидрогенолиз защитных групп осуществляют путем каталити- i ческого гидрирования, например в присутствии таких катализаторов, как платина, палладий или никель Ренея.