Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина Советский патент 1976 года по МПК C07C275/34 A61K31/17 C07C275/14 

.3 и ли I (CHo)n-0-{CH2)m-0-, причем n и щ принимают значения 2-3; RS - алкил линейного или разветвленного строения, содержащий 1-5 углеродных атомов, заключаюиошсв в том, что, например, со ддиенке общей формулы где 2- г О-СН, S котором Z имеет указанные значения; X - галоид, подвергают взаимодействию с амином общей формулы NH2-«3 где Вз Hivteei вышеуказанные значения, или соединение общей фор1в|улы 2 -CH(OH)CHa-NH2. где значения Z казаны вышер алкшшруют путем взаимодействия с ацетоном при одновременном восстановлении водородом, или гидролиз ют соединение обцдей фор)глулы Z-CH-CH, 1-СНСОН)-СН -НН-Т4 I 1 О N-T - И о до получеш1я со дине1шя общей формулы 2. Однако предлагаемым способола получают но.jbss, ранее не ошканные соединения, обладающие более высокой биологической активностью. Способ заключается в том, что производное уревдофенила общей формулы 3 0-CH CH-CH,-NH I где На имеет указанные значения; AI - атом водорода ишт замещенный при известных обстоятельствах бензиловый радикал; АЗ - атом водорода, опдепляемаЕ путем гидролиза защитная группа, например шшфатычеокая адильная группа, в частности ацетильная группа, арокгатическая аплльная группа, например бензоильная гругта, или алкоксикарбонильная группа, или циклоалкилоксикарбонильная группа, например циклопентилоксикарбонильная и циклогексилоксикарбонильная группы, или аралкилоксикарбошшьная группа, например бензилоксикарбонильная группа, или отщепляемая путем гидрогенохгаза защитная группа, например а-ар11лалкильная группа, в частности бензильная, или алкоксикарбонильная группа (трет -бутоксикарбонильная), или циклоалкоксикарбонильная группа, в частности циклопентилоксикарбонильная, или а -аралкилоксикарбонильная rpjiiiia, s частности бензилоксикгрба пильная; BI н &г каждьш представляет собой атом водорода ИЛИ отщепляег« ю гидролиза защитную группу, HanpsdMep а;шфатнческую или ароматическую ацильную группу, или BI и Bj вместе образуют отщепляемую путем гидролиза зйщиткую группу, например оксалильную группу, подвергают взаимодействию в услов ШХ восстановительной реакции с кзрбогшльным соедш-зением общей форьгу-ЛЬ 4„ . где Вэ и R вместе с соед±(няющим их атомом углерода представляют собой радакал, переЕоод ivjbffl путем пу-фйрова-шя в гругатлу Rj. и в случае зшобходимоста отш,еЕляют имеющиеся защитаые rpyjffibi. Подходящие восстаноантельные условия создае ют, например, приме 1яя ь-турйзышую кислогу в соответствни с методом Лойкарта - Баллаха. Подходяидйе восстановитеяый е у ловия, еап AJ означает водорода, создакзт также применеШ1ем водорода и катализатора гидрирования, например Ю1атш- ы, палладия или скелетилго {шкелевого катализатора, причем процесс можно проводать в ifflepTHOM растворителе н ргэбаЕйгеле, капрк-« мер в этиловом спирте. Если Яз и R4 означают а;1ккльный рардкал ипк вместе с атомом углерода кар6о;-шльны : груггаы ознашют циклоалкилы-1ый радикЙ, то в качестаи раутворителя можно араменять гаюке избыток кзроошшьного соединешш общей формулы 4. Подходящие войстановительные условия есл AJ ознащет aTOts-i водорода, создаются также благодаря присутстви1в смешашых гидридов лепшх неталлой, нагфимер боргйдрида .щелочного метачла, в :л ;ертном растворителе или разбавителе, например ссдсржащем воду метиловом спирте, причем .пряменять избыток карбош-шького соэдлиешш о5щей формулы 4. Есгш RJ представлягт собой алкегсшьный радД кал, который не долже г лоддзергагься совместног-угу пздрированию, рекомендуют пронйводиго аосстановление с иcпoльзoвaнsie «. смешанных п-щ.ридов легких металлов, нзлример боргйдрида щелочного мзталла. Гидрогенолиз защитных групи бьзть проведен путем катштатеческого гк/хриров лйя в lipjiсутствии катализатороь на основе редких .лста-июз, например в присутстаки го атины, натшаа :Я или скелетаого никелевого катализатора, в иодходя- щем для соответствующего катализатора ин-ертном разбавителе или растворителе, например в спирте, водоюм растворе спирта, щюксане или ледяной уксусной кислоте. Гкарогенолиз можег быть ускорен или проведен более колно благодаря ирисут ствию сокатализатора, например соля1юй или щавелевой кислоть, есля для гидрирования применяют ката/газаторы на основе благородных, металлов.

Гидролиз зйщшг гА групп может быть осуцдествлен обычным способом в кислой или щелочной сре

Взаимодействие исходных йрод/ктов можно проводить в отсутствие или в присутствии ииергных растворителей илй разбавителей при комнатной температуре или при нагревании. При необходаоиости процесс можно осуидествлять в автоклаве,

В зависимости от заместателей, имеющихся в структуре y4acT3}io.u;ix в решхции компонентов, оптимальные условил (температура и растворитель) могут в зкачктгпьной с-тепени варьироваться. Образовавшиеся свободные соедикегшя общей формулы 1 перевести в их соли при помощи указанных кислот.

Получегагые соли соединения 1 переводят в свободные соединения при помощи неорганичесгшх основэлжй.

Если получают paueNajuecKMe соедияеши, их ювестным cnoco6otvi можно разделить на оптически активные изомеры. Аналогично зтому оптпческк активные соединения общей форму. могут быть получены посредством введеш{я в реакцию оптически активных исходных соединений.

Пример. 1г пвдрохлорида 1- { 4 -(З -циклогексилуреидс) фенокси -2- окси-3-г -1йно- пропана, а также 20 мл ацетона и 1,42 мл метанолького раствора метилата катркя (1 н): объедашяют к кипятят в течение .1 час с обраткь м холодшьзшком. После этого при охлалсаении льдом до&й-ъяяшт 2 г боргидрица натрия, производят перемеизша ше в тече1ше 0м1ш.и после выдерживания втече ше ночи избыточное количество боргацрнда натрия разлагают . 10 .гщ раэбавлешюй соляной кислоты. Затем метиловйш спирт Ътгоняют, остаток растворяют, в 50мл воды, ра:с1гз;ор. фильтруют, и, добавляя сдкгй натр до рН 12, производят осаждение 1- 4-(3-циклогексйЛ-уреидо) фенокси -2-оксИ 3изопропиламинопропона, который после перекристаллизации из изопропилового и.меет 157-160° С.

Использованный в качеслве исходного соед;шения гадрохлорид 1- ( 4 - (З-циклогексилуреидо) фенокси -2- окси -3- аминопропана получают еледующим образом. 29 г М-циклогексил, -М- 4(2 -эпоксипропокси) фенил) -мочевины и 800 ьт раствора аммиака Б метиловом спирте (18,5 амл-шака на 100 мл раствора) нагревают s течение 32 час до 50° С. Затем отгоняют мешловый спирт я избыточное количество аммиака, а остающийся остаток кипятят с 400 ivm метилового спирта. Раствор филыр тот и затем смеишвают с концентрированным раствором соляной кислоты до рН 1, причем образуется гидрохлорид 1- 4-(3-циклогексилуреидо) фенокси -2- окси-3- аминопропана, который после перекрксталлизацк 1 из диыетилформамида имеетт.пл. 220--222°С.

П р и м е р 2. А1 алогично примеру 1 получают следующие соединения:

1- (4- реидофенокси) -2- окси -3- изопропнлaivSHHonponaH, Т.Ш1. 141,5-142,5 С;

1- 4 -(3-метилуреидо) фенокси -2- окси -3изопропиламинопропан, т.пл. 154-156°С;

1- 4 - (3-циклогексия)феидо) фенокси -2-окси -3- изопрошшаминопропан, т.пл 157-160°С:

1- 4 - (3-и-гексилуреидо) фенокси -2- окси-3- изопропнламинопропан, т.пл. 146-149 С;

1- 4 - (3-изопропилуреидо) фенокси -2- окси-3- изопропиламинопропан, т.пл. 154-156 с;

1- 4 - {3-аллил)реидо) фенокси -2- окси -3I-изопропиламинопропан, т.пл. 145-147°С;

1- 4-(3-вгор -бугалуреидо) фенокси -2- окси -3- изопропиламинопропан, т.пл. 141,5-143С;

1- 4 (3-изоамилурекдо) фенокси -2 окси-3 изопропилалшнопропан, т.пл. 124-127°С;

1- 4-(3-кротилуреидо) фенокси -2- окси-3.изопропиламинопропан, т.пл. 140,5-143;5С;

1- 4 - (3-циклопентилуреидо) фенокси 2fOKCii 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 157,5-160°С

1- {4 - (3-циклогептилуреидо) фенокси 2.окси -3- изопропнламинопропан т.Ш1. 145-148 С;

1- 4 - (З-щшлопропнлуреидо) фенокси -2окси -3- изопропиламинопропан, тлл. 141-143.5°С;

i..s.4 .3-гексеы-(2) -ил-уреидо феноксн -2-дкси -3- изопропнламинопропан, т. пл, 157..5-159,5°С;

|, 4 -(З-циклогексилуреидо) фенокси -2-окси -З-н ..5.ч-силам1шопропан, т.пл. 160-163С; 1- |4 - (3 циклогексилуреидо) фенокси -2-окси -3- меткламикопропан, т.пл. 170-172°С;

1- {4 .(З-циклогексилуреидо) фенокси -2- окси-З-н-бутшаминопропан, т.пл. 160-163 С;

1- 4 (3-щ-5клогексилуреидо) фенил -2- окси« 3- циклогексиламинопропан, т.пл. 156-158°С;

1- {4 - (З-ииклогексилуреидо) фенокси -2окси -3- втор, -бутиламинопропан, т.пл. 127130°С;;

1- И -(З-циклЬгексилуреидо) фенокси -3- изоамиламинопропан, т.пл. 157-159°С;

1- {4- , (3-ц 1Клогекс1шуреидо) фенокси -2-окси -3- кротиламинопропан, т.пл. 155-157°С;

1- 4 - (3-щ1клогексилуреидо) фенокси -2окси - 3 - циклопентиламинопропан, т.пл., 142,5-145,5°С;

1- 4 -(З-циклогексилуреидо) фенокси -2-окси -3- циклопентиламинопропан, т.пл. 13i-133,5°C;

I- 4 -(З-циклогексилуреидо) фенокси -2.окси -3- гексен -(2)-кл- аминопропан, т.пл 156-159°С;

1- 4 - (3-цнклогексилуреидо) фенокси -2окск -3- циклопропиламинопропан, т.пл. 154-156,5°С;

1- 4 -(3-эгилуревдо) фенокси -2- окси -3 -аллиламинопропан, т.пл. 120-123 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы 4j;-NH-CO-NH0-СН -СНСОН)-СН2 -МН-К где HI - неразветвленный алкил с 1-6 углерод нымк iTotiffiMB, раэветвлЁЫный алкил с 3-8 углерод, ными атомаАш, алкенил с 3-6 углеродными атомаDBi шш шклшлюш с 3-7 углеродаыми атомаяш; R - 8ТОМ водорода, вераэветвлеыныв ннэив1Й алкил с 1-6 углеродны ш атомаьш, разветвленHfcd низший алсил с 3-8 углеродными атомами t щислоалкнл с 3-7 углеродными атомайш шш алкешш с углеродными атомами, В|Я1чем ъаа викаьА радикал в алкшшшмишшй рашосалы могут находится ш) огаошешш к пруту в о-, м- шга г -1юложешга, а также их солей, ртлнчающийс я тем, что оронаводное уреидофенвла формулы Т -N-CO-N0-СН-СМ-СН -NH В. В, 2 I г I 0-А, А. где R2 имеет указанные значения; Л| - атом водорода или замещенный бензнлевый радикал; AJ - атом водорода или отщепляемая путем гидролиза или гидрогенолиза защитная группа; BI и В} каждый представляет собой атом водорода или отщепляемую nyicM гидролиза защитную группу, или Bi и Bj вместе образуют от1деш1яемую путем гидролиза защитную группу, подвертают взаимодействию в условиях восстано вителыюй реакщш с карбонильным соединением общей формулы где из и R4 с соединяющим их атомом углерода представляют собой радикал, переводи мый путем гщфированин в группу R|, и, в случае необходимости, отщепляют имеющиеся защитные группы,с последующим выдеданием целевого продукта в виде свободного соединения шш соли, в Ш{де радеьгата или оптически активного аиптода. 2. Способ по п. ,отличающийся тем, что гидрогенолнз заидатных групп осуществляют путем каталитического гидрирования, например в присутствии таких катализаторов как платина, палладий или скелетный никелевый катализатор