(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРЕИДОФЕНОКСИАЛКАНОЛАМИНА
Изобретение относится к способам .получения не описанных в литературе производных уреидофеноксиалканол амина, обладающих биолслгической активностью, которые мотут найти применение в фармакологии и медицине.
Известен способ получения производных феноксиалканоламина общей формулы
Z имеет указанные значения; X - эпоксигруппа, с амином общей формулы NH2-Кз, где R3 имеет указанные значения; или соединение общей формулы Z-СИ(ОН)СН2-NH2, |Где Z имеет указанные значения, алкилируют .путем взаимодействия с ацетоном при одновременном восстановлении водородом; или гидролизуют соединение общей формулы
10
Z-СН (ОН) -СН2-NH-Кз
где Z - алкоксирадикал, например алкил - О-(СН2)п-О -или алкил -О-(СН2)„- 0-(СН2)т-0-;
пит - 1-3;i
Кз - линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, путем взаимодействия соединения общей формулы Z1-X
Z-HCСН
с II о
получая производные феноксиалканоламина.
/
К,-}}Н-СО- }Н
где Ri - неразветвленный алкил с I-6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3-8 атомами )1глерода, например изопропил, изобутил, грег-бутил, изоамил, 7рег-амил или кротил, или диклоалкил с 3-7 атомами углерода, например циклолропил, циклобутнл, циклопентил, циклогексил или циклогептил;
Кз - водород, неразветвленный алкил с il - 6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, например изолропил, изобутил, грег-бутил, изоамил, грет-амил или изогексил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, например циклопропит, циклобутил, щиклолентил, диклогексил или циклогептил, или алкенил с 3-6 атомами углерода, например аллил, металлил или кротил, причём мочевинный и алканоламинный радикал MdryT находиться ло отношению друг к другу в орто-, мета- или Пара-положении, а также их солей физиологически совместимых кислот, например хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, дихлоруксусной, пропионовой, бензиловой, салициловой, щавелевой, малоновой, адипиновой, малеиновой, фумаровой, винной, лимонной или аскорбиновой, причем соединениям общей формулы (I) соответствуют как отдельные стереоизомеры, так и их смеси.
Предлол- енный способ лолучения соединения общей формулы (I) заключается в том, что производное уреидофенила общей формулы
N-/
/ 0-СНг-СН-Шг-1 п-А1
Б
0-А,
№
где R2 имеет указанные значения;
AI и А2 - водород или гидролитически отщепляемая защитная группа, такая как алифатическая ацилгруппа, например адетилгрупла, ароматическая адилгруппа, налример бензоилг.руппа, алкоксикарбонилгрупца, например грет-бутокси-, этоксикарбонилгрупла, или диклоалкоксикарбонилгрупла, налример диклопентил-, циклогексилоксикарбонилгруппа, или арал.килоксикарбонил1груп.па, например бензилоксикарбонилгруппа, или гидрогенолитически расщепляемая защитная группа, такая как а-аралкил1группа, например бензилгруппа, или алкоксикарбонилгруппа, например третбутоксикарбонилгрулла, или циклоалкоксикар0-CH.,-CH(OH)-CHj-W-Bj
бонилг.рупла, налример циклодентилоксикарбонилгруппа, ЕЛИ а-аралкилоксикарбонилгрупла, налример бензилоксикарбонилгруппа; или AI и А2 вместе - гидролитически отщепляемая защитная группа, такая как карбонил-,
оксалил-, алкилиден- или циклоалкилиденгрупла;
BI и BS - водород или гидролитически расщепляемая защитная группа, например алифатическая или ароматическая ацилгруппа,
или Б и В2 вместе-гидролитически отщепляемая защитная группа, такая как оксалилгрупла; подвергают взаимодействию с алкилирующим агентОМ общей формулы
Ri-X(III),
где RI имеет указанные значения;
X - галоген, остаток алкилсульфата или остаток сульфокислоты, например бензолсульфонил или толуолсульфонил, и известным способом отщепляют имеющиеся защитные группы.
Если AI - адил, то соединения общей формулы (II) можно использовать в виде щелочных солей.
В продессе используют нейтрализаторы кислоты, например карбонаты щелочных металлов. Реакдию проводят в присутствии инертного разбавителя или растворителя, например этанола, ускоряют или завершают подводом
тепла извне или повыщением давления.
Гидрогенолиз защитных групп осуществляют путем каталитическсиго гидрирования, например, в присутствии ллатины, палладия или
никеля Ренея, в инертном разбавителе или растворителе, пригодном для выбранного катализатора, например в спирте, в водном растворе спирта, диоксане или ледяной уксусной кислоте. Гидрогенолиз ускоряют или проводят
более полно введением сокагализатора, например соляной или щавелевой кислоты, если при гидрировании используют катализаторы на основе благородных металлов. Гидролиз защитных групп проводят известным способом в кислой или щелочной среде. В зависимости от заместителей соединений реакдионной смеси, изменяются температура и растворитель.
Полученные соединения общей формулы (I) путем взаимодействия с указанными кислотами можно леревести в их соли.
Полученные соли соединения общей формулы (I) с помощью неорганических оснований
можно перевести в свободные соединения.
Полученные рацемические соединения общей фор.мулы (I) могут быть разделены на олтические изомеры известными способами.
Оптически активные соединения общей формулы (I) можно получать также, используя в реакции оптически активные исходные соединения.
Пример 1. 1,8 г хлоргидрата (3-цикло1гексилуреидо)-фенокси -2-окси - 3 - аминопропана, 72 мл изопропанола, 5,4 г изопропилбромида, 3,6 г карбоната калия и 0,4 ir йодида калия иеремешивают 16 ч при 70°С. Затем добавляют 60 .мл воды и 5 1МЛ 1 н. натровой щелочи, отгоняют спирт и избыточный изолропилбромид и отфильтровывают целевой продукт, т. пл. 156-159°С (изопропанол).
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения.
СоединениеТ. пл., °С
1- (4-уреидофенокси) -2окси-З-изопропиламинопропан141,5-142,5
Хлоргидрат 1-(4-уреидофенокси)-2-окси-3-грегбутиламинопропана 207 (разл.) (3-метилуреидо)фенокси -2-окси-З-изопропиламинопропан 154-156 (3-этилуреидо)-фенокси -2-окси-З-трег-бутиламинопропан 122-124 (3-циклогексилуреидо) -фенокси -2-окси-ЗизопропиламинопрОпан ,157-160
(3-метилуреидо) -фенокси -2-окси-З-грег-бутиламинопропан140-143
- (3- цикло:гексилуреидо)-фенокси -2 - окси-3 грег-бутиламинопропан 443-145 (3 - лере-1гексилуреидо) -фенокси -2-окси-З-изопропиламинопролан146-149
(3-изопролилуреидо)фенокси -2-окси-З-изолропиламинопропан154-156
(3-аллилуреидо) -фенокси -2-окси-З-изопропиламинолропан145-147
(3 - втор -бутилуреидо) -фенокси - 2 - окси - 3изолролиламинопролан 141,5-143 1- 4 -(3 -изоамилуреидо) фенокси -2-окси-З-изолролиламинопропан124- 127
1 - 4 - (3 - кротилуреидо)фенокси -2-окси-З-изопропиламинопропан140,5-143,5
(3-циклопентилуреидо)-фенокси - 2-окси - 3изолропиламинопролан 157,5-il60 1 - 4- (3-циклогептилуреидо) - фенокси -2 - окси - 3изолропиламинопролан145-148
(3-циклопропилу-реидо)-фенокси - 2-окси - 3изопропиламинолролан
1-|4- (3-1гексен-2-Елуреидо) -фенокси -2-окси-З-изопролиламинопропан
1-,2-(З-диклогексилуреидо) -фенокси - 2 -окси - 3грег-бутиламинопропан (о-цикло,гексилуреидо)-фенокси -2 - окси- 3грег-:бутиламинопропан1 (3-циклОГексилуреидо)-фенокси -2 - окси - 3лере-гексиламинопропан1-|4 - (3-циклогексилуреидо) -фенокси -2-окси-З-метиламинолропан
(3-цикло.гексилуреидо) -фенокси - 2 - окси - 3лерв-бутиламинопропан1-|4 - (3 - диклогексилуреидо) -фенокси -2-окси-3-ЦИКЛ01гексиламинолропан
- (З-циклогексилуреидо) -фенокси -2 - окси - 3вгор-бутиламинопропан1- 4- (3-цикло;гексилуреидо) -фенокси -2-окси-З-изоамиламинопролан
1 - 4- (3-цикло1гексилу реидо) -фенокси -2 -окси - 3кротиламинолропан
1 - 4-(3-циклогексилуре11до) -фенокси - 2 - окси - 3циклопентиламинопропан1 - 4-(3-и,икло1гексилуреидо)-фенокси - 2 - окси-3циклогептиламинолролан1 - 4- (3-циклогексилуреидо) - фенокси -2 - окси - 3(1,1,3,3-тетраметил бутил) аминопропан
1 - 4-(3-циклогексилуреидо) -фенокси -2-окси-Зчгексен-2-иламинолропан
-(3-диклогексилуреидо) -фенокси -2 - окси - 3циклопропиламинопролан1 (3-этилуреидо) -фенокси -2-окси-3 - алкиламинопропан
Пример 2. Смесь 1 г 1уреидо)-фенокси) - 2-оксилролана, 0,4 г бензойной ктанола нагревают до кипенется светлый раствор. При дают бензоат (З-циклоокси -2-окси-З-трег-бутилам194-198°С.
Аналогичным способом, тарной кислоты .Вместо 0,4 ты,.получают нейтральный циклотексилуреидо) -феноксбутиламинопролана, т. пл.
