Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина Советский патент 1976 года по МПК C07C275/34 A61K31/17 C07C273/18 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРЕИДОФЕНОКСИАЛКАНОЛАМИНА

I

Изобретение относится к способу получения неопнсанных в литературе производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы I

Ra-NH-CO-NH/ 3

O-CHfCHlOHbtHrNH-R

где R неразветвленный алкил с 1-6 углеродными атомами,разветвленный алкил с 3-8 углеродными атомами, например изопрОпил,изобутиЛ:; трет бутил, изоамин, грег - амил или изогексил, алкенил с 3-6 углеродными атомами, например аллил, металлкл или кротил, или ютклоалкил с 3-7 углеродными атомами, например диклопропил,никлобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; R2 - атом водорода, неразветвленный алкил с 1-6 углеродными атомами, разветвленный а.пкил с 3-8 углеродными атомами, например изопропил, изобутил, трет- бутил, изоамил, трет амил или изогексил или даклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, например циклопропил, Щ1клобутил, ииклопентил, иикпогексил или циклогептил, - или алкенил с 3-6 углеродными атомами, например аллил, металлил или кротил, причем мочеви1шый и алканоламинный радикалы могут находится по отнощению друг к другу в орто- или пара - положеНИИ, а также их солей с физиологически совмесгимыми кислотами, например хлористоводородной, бромистоводородаой, йодистоводородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, дихлоруксусной, пропионовой, бензиловой, салициловой, щавелевой, малеиновой, адипкновой, малоновой, фумаровой, винной, /шмонной или аскорбиновой кислотами;

общей формуле J соответствуют как отдельные стереоизомеры, так и их смесиОписанные выше соединения обладают биологической активностью и могут найти применение в фармакологии и медицине.

Известен способ получения производных феноксналкаколамина общей формулы Ш

0-(lHrCHlOH)-CHrNt1-R,

где Z - алкоксирадикал, например (алкил -О(СН2)п -0-) или (алкил -О- (CHi)n -О- (СН:,)гп 0-), причем пит принимают значения 2-3; Rj алкил линейного или разветвленного строения, содержащий 1-5 углеродных атомов, заключающийся в том, что, например, соединения общей формулы Z-x, где Z-2.-O OCH,jme Z имеет вынгеука- занные значения; Х- галоид, подвергают взаимодейсгвию с амином общей формулы NHj-В5,где RS имеет вышеуказанные зрачения; или соединения формулы Z-СН(СН) CHj-NHz, где Z имеет вышеуказанные значения, алкилируют путем взаимодействия с ацетоном пр одновременном восстановлении водородом; или гидролизуюг соединение общей формулы 2-СН-СНг CH(OH)-CHj-NH-Rs или до получения соединения общеЛ формулы 1М. Однако в соответствии с изобретением получают новые, ранее не отшсанные в литературе соединения, обладающие более высокой биологической активностью, Предлага;емый способ заключается в том, что соед1шения общей формулы 11 НгН-СНзгСН СНг.-0 N-,0 г Кз R подвергают взаимодействию с аминами общей формулы Ш Rj-NHj, причем RI :И Rj имеют указанные выше значения; RJ - атом водорода; R4 - алкоксмльньга радикал, содержащий 1-4 атома углерода, незамещенный или замещенный феноксильный радикал; тиоалкильный радикал, содержащий 1-4 атома зтлерЬда, незамещенный или замещенньш тиофенильный радикал, или гвдразиновый остаток, или атом галогена; или, когде Rj не обозначает атом водорода, R4 представляет собой аминогруппу; идаг RS и R4 совместно образуют дополнительную С-W-связь; AI и А - атомы водорода, или отщепляемые гидролитически или -идрогенотически защитные группировки, такие как алифатический ацил, например ацетил, или ароматический ацил, в частности бензоил, или алкоксикарбонил, например jjper бутоксикарбонил, или зтоксикарбонил, или циклоалкилоксикарбонил, например щклопрошшоксикарбонил и даклогексилоксикарбонил, или арилалкил - оксикарбонил, например бензилоксикарбонил, или такие отщепляемые гидролитически защитные группы, как а - арилалкил, например бензил или алкоксикарбонил, например грет/ бутоксикарбонил, или циклоалкилоксикарбонил, например циклопентилоксикарбонил, или циклогексилоксикярПонил, или а - арилалкилоксикарбоНИЛ, например бензилоксикарбонильные; или Ai и АЗ совместно образуют такую отщепляемую гидролитически защитную группу, как карбонильную, оксалильную, аякилиденовую или циклоалкилиденовую, причем желаемые соединения полумю ся после отще.пления имею1цейся в некоторых случаях защитной группы. Гидрогенолиз защитной группы осуществляют при помощи каталитического гидрирования, например в присутствии катализаторов, таких как платина, палладий или никель Ренея, в подходящем инертном для выбранного катализатора разбавителе или растворителе, например в спирте, водном спирте, диоксане или в ледяной уксусной кислоте. Гидрогенолиз может быть ускорен шш проведен более полно благодаря присутствию сокатализатора, например соляной или щавелевой кислот, если для гидрирования используют, катализаторы на основе редких металлов. Гидролиз защитнш группы может быть осуществден известным способом в кислой или щелочнсй среде. Взаимодействие исходных продуктов может быть проведено в отсутствии или в присутствии инертного растворителя или разбавителя при комнатной температуре или при нагревании. В необходимых случаях реакция может быть проведена в автоклаве. В зависимости от заместителей, имеющихся в структуре исходных продуктов, оптимальные условия могут широко колебаться в отношении температуры и растворителя. Полученные соединения, соответствующие общей формуле I, .могут быть переведены в их соли путем взаимоДействия с указанными выше кислотами. Аналогичным образом полученные соли соединений, соответствутшдих общей формуле I, могут быть переведены путем обработки неорганическими основаниями в свободные соединения. Если в результате реакции получают рацемические соединения, соответствующие общей формуле I, то они известным способом могут быть разделены на оптически активные изомеры. Аналогичным образом оптически активные соединения, соответствующие общей формуле I, могут бьгть получены цутеМ введения в реакции оптически активных исходиых соединений. П р и м а р 1. 1 г 1 - (4 - этоксикарбониламинофенокси) - 2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропана и 5 мл циклогексиламина нагревают с обратным холодильником при температуре кипения в течение 2 ч. Затем производят отгонку избыточного кошгчества цкзашгексилагиина, образовавшийся после отгонки остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и раствор отфильтровывают. Посредством прибавления раствора гидроокиси натрия выделяют в остаток 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси - 3 - изопропиламниопропан, который после перекристаллизации цз изопропилового спирта имеет т-пл. 157 - 160°С. Пример 2. 2г солянокислой coim 1 - (4 феноксикарбониламинофенокси) - 2 - гидрокси - 3 изопропилалданопропана, 2 мл изопропиламина и 10 мл метилового спирта выдерживают в течение ( дней при комнатной температуре. Неносредственно после этого от реакционной смеси отгоняют метиловый спирт и избыточное количество амина, полученный после отгонки остаток растворяют в воде при добавленни соляной кислоты до значения , зат-м раствор фильтруют и основание выделяют в остаток посредством прибавления раствора гидроокиси натрия до . Осадок, который представляет собой 1 /4 - (3 - изопропилуреидс) фенокси- 2 - гндрокси- 3 - изопропиламинопропан, перекристаллизовьтают из изопропилового спирта. Полученный после перекристаллизации продукт имеет 1.Ш1. 154-156° С.

Указанным способом при использованин соответствующих аминов Получают следующие соединения: . ,:. -.

1 - /4 - (3 аллнлуреидо) - фенокси/ - 2 тщрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 145-147° С;

1 - /4 - {3 л в гор -бутилуреидо) - фенокси/ - 2 «гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 141,5-143°С;

1 - /4 - (3 - изоамилуреидо) - фенокси/ - 2 тгидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 124-1274.

Применяемую в качестве исходного продукта солянокислую соль 1 - (4 - феноксикарбонил аминофенокси) - 2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропана получают следующим образом.

20 г 1 - (4 - аминофенокси) - 2 - гидрокси - 3 изопропиламинопропана растворяют в 100 мл ацетона при Добавлении 7 мл ледяной уксусной кисло.ты и к приготовленному раствору прибавляюТ по каплям в течение 40 мин раствор 13,9 г фенилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл ацетона. При зтом температуру поддерживают на уровне 30°С. После зтого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1ч и непосредственно после этого отфильтровывают выделивщуюся в осадок солянокислую соль J -. (4 - феноксикарбониламинофенокси) - 2 - гидрокси - 3 - изопрошшаминопропана, которая после перекристаллизации из .метилового спирта имеет т.пл. 199-202° С;

П р н м е р 3. Смесь, состоящую из 342 г аиклрпентиламина, I г солянокислой соли 1 - (4 ..феноксикарбониламинофенокси) - 2 - гидрокси - 3-изопропиламинопропана, 2,6 мл 1 н. метанольного раствора метилата натрия и 10 мл метилового спирта, выдерживают при комнатной температуре в течение 16ч и затем нагревают с обратным холодильником при температуре кипения в течение 30 мин. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют растворитель, полученный ос ГОК растворяют в 50 мл воды при добавлени разбавленного раствора соляной кислоты () и раствор фильтруют. Посредством прибавления раствора гидроокиси натрия до выделяют в осадок 1 -/4 - (,3 - циклогептилуреидо) - фенокси

-2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, который после перекрнсталлиззгши из изопропиловог спирта имеет л.пл. 145-148° С.

По указанному выще способу при использовании соответствуюпщх аминов получают следуюидие соединения, соответствующие общей формуле I: 1 - /4 - (3 - циклопропилурендо) - фенокси/ - 2

-гидрокси 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 141-|143,5°С ;

1 - /4 - (3 - гексен - (2) - ил - урендо) - фенокси/ -2 гидрокси - 3 изопропиламинопропан, т.пл. 157,5159,5° е..

П р и м е р 4. 5 г 1 /4 (3 - циклогексилуреидо) фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - (N - бензил -N -| трет- бутиламино) - пропана, 100 мл ледяной / уксусной кислоты н 0,5 г двуокиси платины встряхивают в течение 6ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем от реакционной смеси отфнльтровьгоают катализатор, отгоняют ледяную уксусную кислоту в вакууме и полученный остаток растворяют в 250 мл воды при добавлении соляной кислоты (рН 2). Раствор фильтруют и посредством добавления раствора гидроокиси натрия до рН 12 выде.пяюТ в осадок 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - трет4бутнламинопропан, который после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет т.пл. 142-,144,5°С. -

Дебензилирование 1 - /(4 - 3 - цнклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - (N бензил -N - трет- бутиламино) - пропана могут, кроме того, осуществлять следующим образом.

5 г исходаого соединения встряхивают со 100 мл ледяной уксусной кислоты и 1 г палладия на угле в течение 8 ч прн 50° С в атмосфере водорода под давлением 50 атм. Непосредственно после этого обработку реакционной смеси проводят аналогично тому, как описано выше.

Дебензилнрование Г ; /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - (N - бензил N - трет- бугиламино) - пропана также можно осуществлять следующим образом:

5 г 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/-2 - гидрокси - 3 - (N - бензил - N - трет-бутиламино) - пропана, 100 мл этилового спирта и

1 г катащзатора никеля Ренея встряхивают в течение 8ч при 50° С в атмосфере водорода при давлении 50 атм. Затем от реакционной смеси отфильтровывают катализатор, от фильтра отгоняют этиловый спирт и полученный смолообразнЫй остаток растворяют в 250 мл воды с добавкой соляной кислоты.

После фильтрации путем прибавления раствора гидроокиси натрия осаждают 1 - /4- (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидроксн - 3 - трет бутиламинопропан, который после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет т.пл.

142-144° С.

П р и м е р 5. Согласно предлагаемому способу, например аналогично примерам 1-4, получают следующие соединения:

1 . (4 - урендофенокси) - 2 - гидроксн - 3 413011ропиламииопропан, т.пл. 141,5-142,5°С; 1- (4 - уревдофенокси) - 2 - пцфокси - 3 - трет бутиламинопропан, хлоргидрат, т.пл. 207° С (с разложением); 1 . /4 - (3 - метилуревдр) - фенокси/ - 2 -гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл: 154-156° 1 - /4 - (3 - этилуреидо) фенокси/ - 2 - пздрокси 3 - трет бутилам1шопропан, т. пл. 122-124 С; 1 - /4 - (3 - даклогексилуревдо) фенокси/ - 2 гидрокси 3 изшропиламннопропан, т.пл. IST-ieOC; , 1 - /4 (3 - метилуревдо) фенокси/ 2 -гадрокси - 3 .трет-- бутиламинопропан, т.пл, 140-143° С;V 1. /4. (3 - цнклогекоилуреидо) - фенокси/ - 2 гидроксм - 3 - трет бупииминопропан, т.пл. НЗ-ИЗ С; 1 ./4 (3 -к- гексилуреидо) - фенокси/ - 2 гялроксл 3 изсшрош1ла шнопропан, т.пл. 146-149С; 1 - /4 (3 изшропилурещо) фенокси/ 2 гидроксн 3 изопррпиламинопропан, т.пл. 154.156С; 1 /4 (3 аллидурендо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 иэ(шропиламкнопропан, т.пл. 145-147С; 1 /4 (3 вгрр - бутилуреидо) - фенокси/ - 2 гндрокси -3 изопропиламинопропан, т лл. 141,5-143° С; 1 - /4 (3 изоамилуреидо) - фенокси/ - 2 п1дрок(Я1 - 3 - изопропиламинопропан, Т.ПЛ. 124-127°С; 1 - /4 - (3 кротилуреидо) - фенокси/ - 2 чтщрокси - 3 изопропиламинопропан, т.пл. 140.5-143,5С; 1 - /4 - (3 - циклопентилуреидо) - фенокси/ - 2 -гидрокси - 3 изопропиламинопропан, т.пл. 1 - /4 - (3-циклогептилуреидо) . фенокси/ - 2гидрокси - 3 - изопропнламинопропан, т-пл; 145-148°С..V 1 - /4 - (3 - циклопропилуреидо) фенокси/ -2 гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т.пл. 141- 143,5°С; 1 - /4 - (3 - гексен - (2) илуреидо) - фенокси/ 2 - гидрокси - 3 изопропиламинопропан, т.пл. 157.5-159.5°С; 1 - /4 (3 - циклогексиЛуреидо) - фенокси/ - 2 i-гидр(жси -3 трет - бутиламинопропан, т.пл. 188,5-191.5С; 1 - /4 - (3 - циклогексилурендо.) - фенокси/ - 2 -пшроксн - 3 - трет- бутиламинопропан, т.пл. 151 1544;1 - /4 - (3 - циклугексилуреидо) - фенокси/ 2 -гидрокси - 3 -н- гексиламинопропан, т.пл. 160-163° С; 1 - /4 - (3 - цкклогексилуреило) - фенокси/ - 2 -гидрокси - 3 - метиламинопропан, т.пл. 170-172°С; 1 - /4 - (3 - диклогексилуреидо) - фенокси/ -гидрокси - 3 --К- бутиламинопропш, т.пл. 160-163° С; 1 - /4 -.(3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2гидрокси - 3 - циклогексиламинопропан, т.пл. 156158°С;1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/- 2 гадрокст 3 -.втор бутиламинопропан, т.пл. 127 130°С;1 - /4 - (3 - 1щклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 изоамиламинопропан, т.пл. 157-159° С; 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси 2 - гидрокси - 3 кротиламинпропан,т.пл. 155 57°С;1 - /4 - (3 - циклогексилурвидо) - фенокси/ - 2 гидpoкcи - 3 - циклопентиламинопропан, т.пл. 142,5-145,5°С; 1 - /4- (3 - даклогексилуреидо) - фенокси/ 2 гидрокси - 3 - диклогептиламинопропан, т.пл. 131-133,5°С; 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 - (1,1-,3,3 - тетраметилбутил) - аминоуропан, т.пл. 131-133,5° С; 1 - /4 - (3.- циклогексилуреидо) -фенокси/ - 2 гидрокси - 3 - гексен - 2 - ил - аминопропан, т.пл. 156-159°С; 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 - вдклопропиламинопропан, т.пл. 154-156,5° С; 1 - /4 - (3 - этилуреидо) - фенокси/ - 2 v сидрокси - 3 - аллиламинопропан, т.пл. 120-123°С. П р и м е р 6. Смесь, состоящую из 1 г 1 - /4 - (3 -циклогексилуреидо)-фенокси/ - 2 - гвдрокси - 3 трет- бутиламинопропана, 0,4 г бензойной кислоты и 5 мл мегилового спирта, нагревают до темпера/уры кипения, в результате чего происходит.образование . прозрачного раствора. При охлаждении из раствора осаждают соль 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси - 3 - трет -бутиламиноцропана и бензойной кислоты, т.пл. 19Ф198°С. При использова1ши 0,2 г янтарной кислоты , вместо 0,4 г бензойной кислоты аналоптчным образом получают нейтральную соль 1 - /4 - (3 -циклогексилуреидо) - фенокси/ - 2г.гидроокси - 3 трет бутиламинопропана и янтарной кислоты с т.пл. 202-204° С. При использовании 0,3 г винной кислоты вместо Oj4 г 6ti гйной кислоты аналогичным образом полушю нсн.1 альньш тартрат 1 - /4 - (3 - циклогексилуреидр) - с| еиокси/ - 2 - гадрокси - 3 - трет бутиламинопрояаца с т.пл. 213-215°С. Смесь, состоящую из 1 г 1 - /4 - (3 - илклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 - трет бутш1ам1{нопропана, 0,2 мл леддной уксусной кисдоты и 5 мл изопропилового спирта, нагреваю-т в течениекороткого времени при температуре кипения. При охлажцении происходит выделение в осадок уксуснокислой соли 1 - /4 - (3 - илклогексилуреидо) - фенокси/ - 2 - гидрокси - Ъ-i-per . бутиламинрпропапа, которая после перск исталлизации из изопропилового отирта имеет т. пл. 162-165,5 С. При нспользовашш 0,4 г салициловой кислоты вместо- 0,2 mi ледяной уксусной кислоты аналогич, даш обрге ч получают саяициловокислую соль 1 /4 (3 - цикпогексилуреидо) - фенокси/ - 2 гидрокси - 3 трет бутиламинопропана, котора после перекристаллизации из изопропилового спирта имеет т.пл. 133-135°С. Аналогичным способом при использовании муравьиной кислоты получают соответствующую муравьинокислую соль, т.ш1. которой составляет 171.174°С. Формула изобретения 1, Способ получения производных уреидофенокшалканолалпшаобвдей формуль 1 RrNH-CO-NH O-CHf CHtOH)-CHr NHгде Rj линейньщалкил с Ьб. атомами углерода, или разветвленный алкил с 3-8 атома да углерода, или алкенил с 3-6 атомами углерода.; или црклоалкил, содержащий 3 - 7 атомов углерода; Вз - атом водорода, липейный алкил с 1-6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или алкенил с 3-6 атомами углерода, причем остатки мочевины и алканоламина могут находится в орто-, мета- или пара - положении по отношению друг к другу, или их солей, о т л и ч аю щ и и с я тем, что производное феноксиалканоламина общей формулы П Яг -СНгСН-СНг-О вводят в реакцию с амином общей формулы ГО R2-NH2, лричем в приведенных формулах Rj и R2 имеют указанные выше значения; RS - атом водорода; R4 - алкоксил, содержащий 1-4 атомов углерода, незамещенньш.или замещенный феноксил; тяоалкил, содержащий 1-4 атомов углерода, незамещенный или замещенный тиофенил; гидразиновый остаток или галоид; или, когда R2. не обознача,ет атом водорода, R4 представляет собой аминогруппу; или Из и R4 совместно образуют дополнительную С-N-связь; AI . и Aj - aioivai водорода, гидролитически или гидрогенолитически отщепляемые защитные группы, или AI и А2 совместно образуют гидролитически отщепляемую защг1тную группу, и отщепляют имеющуюся в некоторых случаях защитную группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. 2. Способ по п. 1, о т ли ч а ю щ и и с я тем, что гидрогенолиз защитной группы производят с помощью катализатора гидрирования, например платины, палладия или никеля Ренея.