Способ получения ацильных производных диангидрогекситов Советский патент 1977 года по МПК C07C69/21 C07C69/76 C07C69/33 C07C69/74 C07D303/16 

Изобрютение относится к способу получения новых ацилпроизводных 1,2-5,6-диангна родульцита, которые проявляют физиологическую активность. Известны различные представители него ряда - производные диангидро-многоатомных спиртов, например 1,2-3,4-диэпоксибутан, 1,2-5,6-диангидро- D -маннит или 1,2-5 6-диангидродульцит l , или 1,2-5,6-диангидро- D -маннитол 2 , которые обладают антиканцерогенными свойствами .з1 . Расширение ассортимента физиологически активных веществ - важная и актуальная проблема. Предложен способ получения ацильных : производных диангидрогекситов общей .формулыСН2 - - сн - сн - ен - сн, N /II / оOQj OQj о где Qf и Qg (одинаковые или различные)волород; алканоил Ci - С , который может быть замещен фенилом, карбоксилом, алкокси карбонилом или i хлором; бензоил; циклоалканоил фураноил, зак ючаю Ц11йся в том, что соответств то- щие 1,2-5,6-1Дйангидрогекситы подвергают взанмоаействию с ацилируюшим агентом обшей формулы где R - алкнл Cj- С , который может быть замещен фенилом, карбоксилом, апкокснкарбонилом или хлором; фенил; циклоалкил С - С7 ; фурил; X - галоген или ORi -группа, В|- алкил, арил, ацил, аралкил, при 15-5О С в среде органического расгво рителя в присутствии кислотосвязывающего средства. Получение новых соединений ведут на основе известжмо метода 41 ацилнрованием 1,2-5,6-йнангидрогекснтов ацилирование, СН - OQj СН - OQ2 .0 1,2-, соединенш формулы J П1Д|югекснт В приведенной р«9в|сгчонной1 схеме в качестве всходного вещества берут 1,2-5,6диангвдрогексит-1,2-5,6-диангвдродульцит кпи 1,2-5,6-дйанг1Щро- В -маннит| QI и 0| (оаимаковые или различные) водород; алканоил С|- Cg , которыйГможет быть замешен фенилом, карбоксилом, алкоксяхарбсшнлом или хлором; бензоил; циклоалканоил С - С , фуранонл при условии, что по меньшее мере одна из групп QI и Oj отличается от атома водорода. Предлагаемые садласно изобретению но вые соедяненяя получают следующим образом: Х.З-б.б-яиангидрогексита раст воряк т в безводном органическом растворителе, предпочтительно в бензоле или гомолся е бензола, при соотношении -объем/вес.ч 4О, Затем к раствору добавляют 2,03,О1 моль органического или неортанического киспотосвязываюшего средства. В отдельных случаях добавляют основание (на пример трйэтилиламин или пиридин) в боль шом { ытке/ при этом основание играет роль растворителя. К раствору, содержашему |яслотосвязьтающеё средство, добавляют в виде разбавленного раствора (примерно О,5 М) 2 моля адилирующего средства, пр этом температура реакции в каждом случав должна быть ниже точки кипения реакционной смеси. Целесообразно, чтобы темпера.тура при добавлении была 2О-5О с. По ок чанни добавяенвя реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1О-18О мин, В некоторых случаях последу шее перемешивание продолжают в течение 10-24 ч при комнатной температуре. Обработку реакционной смеси осуществляют двумя различными путями в зависимости от ашшируюшего средства: галоид ан гидрид или ангидрид кислоты или сложный При ацилированяи с помошью галовдангйдридов кислот выпавшую в осадок соль отфильтровывают от реакционной смеси и промывают безвоаным органическим раство телем, предпочтительно бензолом. Чистый раствор упаривают досуха при 50 С, остаток смешивают с метанолом или другими pa ворителями (например с эфиром, этилацетатом или другими смесями), затем охлажают, пЬсле кристаллизации полученный продукт отфильтровыв т. Из маточной жидкости получают дополнительно кристаллический продукт (генерация 2). Продукт составляет примерно 1020% первоначального продукта (генерация 1).. Очистку продуктов ведут перекристаллизацией, при генерации 2 - многократной перекристаллизацией. j При аципированин ангидридами кислот или сложными эфирами реакционную сМесь по окончании реакции упаривают до половины ее первоначального объема и выливают при перемешивании в 2-3-кратный объем лйдяной воды, отделяют органическнй слой, промывают 5-1О%-ным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции, органи- ческий слой упаривают при пониженном давлении и остаток далее обрабатывают согласно описанной методике. В качестве растворителя применяют безводные инертные органические растворители, гомологи алифатических, цийЛоалкили ароматических углеводородов или галогенированных углеводородов. В качестве среды пригодны также органические, кислотосвязываюшне основания (например триэтиламин, пиридин), взятые в избытке. Для промывки отфильтрованной сопи применяют первоначально взятый растворитель. В качестве ацилируюших средств используют галоидангидриды кислот, ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот или сложные эфиры, обшей формулы R- СО-Х ,. I гдеК-алкил, С|-С, который может бьггь замещен фенилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом или хлором; фенил; циклоалкил С.Су ,фурил;. X - галоген или OR -группа; алкил, арил, ацил, аралкил. В качестве кислотосвязывающего средства применют трет.амины, триалкиламины, их гомологи, а также карбонаты шелочных металлов. Лучшие результаты получают при применении триэтиламина, Ацилирование проводят при 20-50 С. Исключение составляют случаи, когда испольйуют галоидангидриды кислот, содержащие в d. -: положении: большие объемные группы. При их применении при 50 С необходимо 1-3 ч, чтобы реакция прошла с хорошим выходом. Исходные соединения, растворители, кислотосвязываюшие и ацилируюшие средства должны быть безводными. Пример. Получение 1,2-5,6-диангидро-3,4-диацетилдульцита. В трехгорпую колбу на 100 мл с мешьл кой обратным холодильником и капельной во ронкой помещают 1,46 г (10 моль) дианги родупьцита, 60 мл абсолютного бензола перемешивают в течение 10 мин при 20 С К раствору добавляют 2,8 мл (20 моль) абсолютного триэтиламина или 2,45 г (20 ммоль) безводного карбоната калия и прикапывают 2,45 г (1,47 мл; 20 ммоль) свежеперегнанного аиетилбромида, растворенного в 5 мл абсолютного бензола, перемешивают в течение 20 мин при той же те пературе, затем вьщелившийся триэтиламин гидробромид отсасывают на стеклянном фильтре Gj . тщательно промывают абсо яютным бензолом. Объединенные фильтрат упаривают в вакууме, остаток смешивают с 15 мл абсолютного эфира и 5 мл абсолютного метанола и охлаждают, при этом сраз начинается кристаллизация. Смесь оставляют на ночь в холодильнике, выпавшие кристаллы отсасывают и затем перекристаллизовывают из метанола. Получают иглы белого цвета. Выход 1,65 г (71,7%) ; т.пл. 91 С; RI 0,63 (бензол;метаноп 90:15) Вычислено,%: С 67,79; Н 5,0 Найдено, %:С 67,75; Н 5,3. П р и м е р 2. ПЬлучение 1,2-5,6 иангидро-3,4-диацетилдульцита (с помощью уксусного ангидрида). В трехгорлую копбу на 100 мл, снабя1ен ную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 1,46 г i 1(10 моль) диангидродульцита, 60 мл абсолютного бензола или безводного.толуола и перемешивают в течение 10 мин при 20 К раствору добавл пот 2,8 мл (20 моль) абсолютного триэтиламина, прикапывают 2,04 г (2,0 мл; 2О моль)свежеперегнанного уксусного ангидрида, растворенного ,в 5 мл бензола, перемешивают в течение 1ч при 20. С, затем перемешивают еще 2 ч при 50 С. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 20 мл воды и экстрагируют 30 мл бензола, бензольный экстракт промы вают 10%-ным- раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. К остатку добавляют 15 мл абсолютного эфира и 5 мл абсолютного метанола, охлаждают, при этом сразу начинается кристаллизация. Смесь оставляют на ночь в холодильнике, затем кристал,л отсасывают и перекристаллизовывают на метаноле. Получают иглы белого цвета. Выход 1,65 г Г (71,7%); т. пл. 91 С; R{ 0,63 (бензол:метанол 90:15). Примерз. Получение 1,2-5,6-диангидро-3,4-диацетш1дульцита (с помощью П 1-нитрофенилацетата). В трехгорпую колбу на 10О мл снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 1,46 г (10 моль) диангидродульцита, 60 мл абАэлютного бензола или безводного дихлорэтана и перемешивают в течение 10 мин при 20 С. К раствору добавляют 2,8 мл, (20 моль) абсолютного триэтиламина и 3,62 г 1(20ммоль) н-нитрофенилацетата, перемешивают в течение 6 ч при 5О С и оставляют на ночь при 20 с- Органический слой промывают 2О мл воды, сушат над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют, к остатку добавляют 15 мл абсолютного эфира и охлаждают.. Смесь оставляют на ночь в холодильнике, выделившиеся кристаллы отсасывают на стеклянном фильтре Gj. Выход 2,5 г;.т.пл, 72-78°С. Очистку проводят следующим образом. Кристаллы растворяют в 20 мл бензола и обрабатывают диэтиламинопропипамином. Спустя 1 ч смесь промывают водой (2 раза по 1О мл ); бензольный раствор высушивают над сульфатом магния и упаривают. К остатку Добавляют 15 мл абсолютного эфира и 5 мл абсолютного метанола и оставляют на ночь в холодильнике, затем кристаллы отсасывают. Выход 1,58 г (69%); т.пл. 90°С; Е 0,63 (бензол метанол 90:18). Вычкслено,%: С 67,79; Н 5,0 Найдено, %: С 67,75; Н 5,3. При применении в качестве исходного вещества 1,,6-диангндро- D -маннита получают указанным способом 1,65 г (70%) 1,2-5,6-: Днанг1щро-3,4-диацетил-D -маннита. Пример 4. Получение 1,2-5,6днaигидpo-3,4-ди4xлopaцeт шдyльцитa. В трехгорлую колбу на 200 мп, снабженную мешалкой, обратным хоподнльииком и капельной воронкой, помещают 5 г (34 ммоль) диангидродульцита и 15О мл абсолютного . бензола. После перемешивания в течение 4 ч к смеси добавляют 10 мл (7О ммоль) абсолютного триэтиламина или 5,7 мл абсолютного пиридина .и затем в течение 5 мип при 25 С прикапывают 8,94 г (6 мл; 68 ммоль) свежеперегнанного раствора хло1)ацетилхлор ща в 5 мл бсолютного бензола. Смесы перемешивают . ЗО мин при 25 С, затем триэтиламинпщохлорид отсасывают на стеклянном фильт- . е GJ и осадок тщательно П1оомывают ензолом. Объединенные ф1тьтраты упарив т в вакууме. К остатку добавляют 15 м;

абсолютного эфира и 15 мл абсолютного метанола, охлаждают, при атом сразу начинается кристаллизация. .Смесь оставляют на ночь в холодильнике, отсасывают кри таллы и перекристаллизовывают из метанола. Получают иглы белого цвета.

Выход 4,4 г (43%)}т,пл. 102 С; R 0,68 (бензол:метанол 90:15)

Вычислено, %: С 40,0; Н 4,0

Найдвно,%: С 40,0; Н 4,4.

П р и м е р 5, Получение 1,2-5,6.диангидро-3,4-ди-бензр-лдульцита.

В трехгорпую колбу на 2ОО мл, снабжен ную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 1,46 г

(10 ммоль) диангндродульсита, ГёО мл абсолютного бензола или 60 млбезводног о триэталамина и перемешивают в течение 1О МИН при 20 С. К смеси добавляют 2,8 МЯ (2О ммоль) абсолютного триэтипамина и затем в течение примерно 10 мин

при той же температуре прикапывают 2,8 г (2,32 мл; 20 ммоль) свежеперегнанного бензоилхлорида в 5 мл абсолютното / бензола Смесь перемешивают при 20 С затем в течение 1 ч при 50 С Ьставляют на ночь при 20 С. Выпавший триэтиламингидрохлорид отсасывают на стеклянном фильтре G и промывают бензолом. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и в оставшуюся кристаллическую массу добавляют 10 мл абсолютного метанола, охлаждают, отсасывают. Затем перекристаллизовывают из смеси бензол-петролейный эфир.

Выход 2,7 г (76.2%)т. пл. 171°С; RI 0,75 (бензол:метанол 90:15).

Вычислено, %: С 67,79; Н 5,0

НайденоД;, .С 67,8; Н 5,2.

Аналогично получают ацилпроизводные 1,2-5,6-диаигвдрогекситоБ в примерах 6-13

Условия реакции и продукты ацилирования приведены в таблице.

Oi

СО

to

(М тЧ

« 13 формула изобретения Способ получения ацнльных производны диангидрогекситов обшей формулы Сн, - сн сн-сн - сн сн ч / N / оOQj OQ О где QJ и Qp (одинаковые или различные) - водород; алканоил C - Cg , который может быть замещен фенилом, карбок лом, алкоксикарбонилом или хлором; бензо циклоалканоил С4 - С .: фураноил, отл ичающийся тем, что со ответствующие 1,2-5,6-диангидрогекситы подвергают взаимодействию с ацилирующи агентом общей формулы U где R -.алкил С - Cg , который может быть замещен фенилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом или хлором; фенил; цик лоалкйл Сд - С7 ; фурил. ЭС - галоген или ORj-группа; R}- алкил арил, ацил, .аралкил, при 15-5О С в среде органического растворителя в присутствии кислотосвязывающего средства. Источники информации, принятые во вник ние при экспертизе: . Tatwen M.,RoiuW.C.T.:rh« foftn 3 tton of epoxicTec it4 tn&u{ 6t4ttfted heхНоЕб. CanbphycTjpate R«eci ch , 9, 139(1069). Z. Уачгчеплп M., W.C.7.:FbfKnattofl of i,,6 i{ia«iliydiM-B imei«)n{toe frofn 4.6-(tibt ofnoi - a«d i ,6 -dinMthOtieetfCplioyioinj. t,6-cNel«o«y-0-.mQnniiot . Chetn.3«d.,42, 17вЭ(1967). S.Bteon A..b.,1a«mieft M.,Ro«« W. С.Т.ТЬ.xiciiu , hzmoiol(ec «flect« omtf aifiti -tu«naraet4viiu of «poxiclet oltiHVect cM«ub«Ututed KcJciioCl. Mod oloetion oi mantiot «пиес«(нг «псГ сЙЬ« ототс««41св, Л. tfoncet, 4 , 6111WW). A.iethod 4« tav b dfate tViemiei, V. г, emp.7i1 , «e « . l4ewVoi k, Py London.