Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1983 года по МПК C07D501/32 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/36 

Изобретение относится к способ получения новых антибиотиков -цефа споринового ряда, которые могут найти применение в качестве лекар венных средств в медицине. Известен способ получения биол гически активных уреи-дозамещенных цефалоспоринов N-ацилированием гл циламидоцефалоспорина замещенным к арб амо илхлоридом Г1J. Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринов го ряда, расширяющих арсенал сред воздействия на живой организм. Указанная цель достигается осн ванным на реакции ацилирования ам нов способом получения производны цефалоспорина общей формулы i & .(lOK-CONH-CH-COKH-f-t l Rl Лг . соон водород или Метил, ацетоксигруппа и , при чем оба R2 связаны с сосе ними атомами уг; ерода яд водород или метоксигрупп ацетоксигруппа или SRg К5-5-метил.-1,.3,4 тиадиазол-2-ил ил 1-метилтетразол-5-ил, который зак лючается в том, что соединение об щей формулы . HF-CONH-CH-(OT H--f-ln н и R имеют указанные зн где R., 1 чения, У - водород или группа, защищающая карбоксигруппу, или его реакциойноспособное производное подвергают взаимодействию с бензоилгалогенидом общей форму-. лы л V(5ox где R2 и п имеют указанные значения, X .- галоген, в среде инертного органического растворителя при (-10) - 25°С в течение 1-48 ч с последующим в случае необходимости удалением группы, защищающей- ка оксигруппу, и выделением целевого продукта. В качестве инертного органичес кого растворителя используют такой как хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат,- диоксан или ацетонитрил. Предпочтительно температура реакции изменяется от до 10°С. Время реакции изменяется предпочтительно от 1 до 10 ч. Выделение целевого соединения из реакционной смеси может быть ос ществлено, например, экстракцией органическим растворителем, таким как дихлорметан, хлороформ или этилацетат или хроматографией на силикагеле с помощью ионообменных смол, сшитых декстринов, высокопористых полимеров стирола или акриловой кислоты. Производные цефалоспорина, представленные формулой СП, проявляют высокую антимикробную активность против грамположительных, а также грамотрицательных бактерий.. Эти соединения проявляют значительно более высокую противомикробную активность, чем цефазорин, цефалоридин или дру- гие широко используемые цефалоспориновые антибиотики, особенно против бактерий, принадлежащих кPseudomonas или Se rratI а. ( Целевые соединения изобретения имеют хорошие характеристики in vivo после введения, такие как поглощение, вьвделение, распределение, обмен :веществ, кроме того, проявляют более высокую способность предотвращать инфекцию от бакретий, вследствие чего эти соединенйя используют в качестве -противомикробного агента. Предлагаемые соединения можно смешивать в рецептуры с различными фармацевтическими препаратами, приспособленными для различных вариантов введения. В .частности, для инъекции могут смешиваться эмульсии,-растворы или суспензии в воде или масле. Суппозиторий также обеспечивается при использовании общепринятых оснований, таких к-ак масло какао или другие глицериды. Содержание активного соединения изменяется в зависимости от способа введения, но обычно превышает 0,1%, например, 5-99%, предпочтительно 10-60 вес.%. Вводимое количество для людей обычно составляет 100-3000 мг в день для взрослых. Предпочтительной суточной дозой для взрослых является 500-2000 мг, хотя это количество может, изменяться в зависимости от веса тела, возраста, симптома, способа введения или частоты введения. Предлагаемый способ получения соединений дополнительно иллюстрируется следующими примерами. В этих примерах тонкослойную хроматографию проводят с использованием в качестве носителя силикагеля60 р254 (предварительно покрытые пластинки производства фирмы К. Мерк) в качестве проявителя используют смеси: 1) этилацетат - этанол - уксусная кислота (25:5:1, по объему), 2) этилацетат - этанол - уксусна

кислота - вода (10:4:2:1, по объему) .

Пример . (- )-ot- (3-метил-1-уреидо) - ct-фенилацетамидоЗ-З-(5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-илтиометил)-3-цефем-4-кар6оновую кислоту (4,0 г), полученную взаимодействием 1 моль-эквивалента 7.-U)(-) амино- о -фенилацетамидоЗ-З-(5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-илтиометил)- 3 цефем-4-карбоновой кислоты с 1,2 моль-эквивалентами метилизоцианата, суспендируй в 80 мл дихлорметана, К суспензии при по каплям добавляют 7,5 мл N,0.-бис(триметилсилил)-ацетамида и перемешивают до гомогенизации смеси. К этой смеси добавляют10 мл .

раствора 3,4-диацетоксибензоилхлорида (1,9 г) в сухом дихлорметане и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5ч. Затем смесь выпаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении и после добавления к остатку сухого метанола смесь снова выпаривают досуха при пониженном давлении. К смеси добавляют смесь этилацетата (150 мл) и холодного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (200 мл), смесь тщательно перемешивают при охлаждении воой со льдом.

После удаления нерастворенных веществ водный слой выделяют и довоят его рН приблизительно до 1,0 холодной соляной кислотой (2 н. раствор) . Осадок отделяют фильтрацией, промывают его водой (100 мл) и растворяют в 100 мл ацетона. Раствор обрабатывают активированным костным углем и выпаривают при пониженном давлении, чтобы удалить использованный -растворитель. Остаток растворяют в смеси метанола и хлорофора и очищают хроматографически на колонке, заполненной силикагелем, и затем элюируют тем же смешанным растворителем. Элюированные фракции собирают и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток обрабатывают 50 мл диэтилового эфира и получают 3,5 г соединения Н: 7-fD(- о. S- (3,4-диадетоксибензоил)-3-метил--1-уреидо2- oi-фeнилaцeтaмидoJ-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-клтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту, в виде белого порошка.

а) По методике этого примера, описанной выше, обработкой 2-3-диацетоксибензбилхлорида и 7-tUf- )( - уреидо- о(.-фенилацетамидо J-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цёфем-4-карбоновой кислоты получают соединение М: 7-fD(-)oi- 5- (2, 3-диацетоксибензоил)- -1-уреидо J- о фенилацетамидо -3-(1-метил-1н-тетразол-5-илтиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, в виде светложелтого порошка. ИК-спектр, КВг, VM«KC (см-) : 3700-2300, 1775, 1690, 1530, 1490. ЯМР-спектр (ацетон-аб), f (м.д.); 2,28 (6Н, с), 3,75 (2Н, шир,с.), 3,95 (ЗН, с.), 4,4 (2Н, шир.с.), 5,07 (1Н, д., J 5 Гц), 5,6-6,0 (2Н, м.), 7,2-8,0 (м.). б) По описанной выше методике, обработкой 3,4-диацетоксибенэоилхлорида и 7-Г13(- оС- (3-метил 1-урёидо)- -фенилацетамидо J-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают соединение П: 7-CD(-)- oi (3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо - oi -фенилацетомидо -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбновой кислоты в виде белого порошка.

ТСХ: R 0,62; рроявитель 2. ИК-спектр, КВг J VMCIKC (см ) 51 3700-2300, 1780, 1745, 1695, 1510. ЯМР-спектр (aцeтoн-d6), J . (м.д.)

2.00ГЗН. сЛ . 2.28 f6H, с.) , 3,15 (ЗН,.с.), 3,5 (2Н, шир,с.), 4,6-5,3 (ЗН, м.), 5,5-6,0 (2Н, м), 7,2-7,7 (8Н, м.).

в)По описанной выше методике обработкой (- )-о.- (З-метил-1-уреидо)-d-фенилацетамидоJ-3-(1-мтил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и

3,4-диацетоксибензоилхлорида получают (- )- d- З- (3,4-диацетоксибензоил)-З-метил-1-уреидо J- о -фенил ацетамидо}-3-( 1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде белого порошка.

ХСХ: Uf 0,55, проявитель 2. ИК-спектр: КВг , V;i,c,KC (см

)-. зт.-о2300, 1775, 1690, 1510. ЯМР-спектр (ацетон-ё6) , (; : .yi 2,27 (6Н, с.), 3,13 (ЗН,с

, 3,75 (2Н, шир,с.), 3,93 (ЗН, с.

4,37 Гц(2Н, шир.с.), 5,11 (1Н, д. 5,6-5,9 (2Н, м.), Т,2-7,1 (с., м.)

г)По описанной В1лше обработкой 3,4-диацетоксибег зоклхлорида и 7/b-fU(- )- oi - (3-мет1Ш-1-, -уреидо)-с5 -фенилаиетамидо -7oi -метокси-3-ацетоксиметил 3-цефем-4-карбо 1овой кислоты получают соединение Э: 7/a-fU(- )-о -3-(3,4 -диацетоксибензоил)-З-метил-1-уреидо - о -фенилацетамидо -7 -метоксь-3-ацетрксиметил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, в виде светло-желтого порошка.

ТСХ: R 0,60, проявитель 2. ИК-спектр.: КВг .VMCXKC ): 3 700-2300, 1775, 174U-1680, 1505. ЯМР-спектр (aцeтoн-d6) , сГ (м.д..) г

2.01(ЗН, с.), 2,28 (6Н, с.), 3,17 (ЗН, с.), 3,2 (2Н, шир,с.), 3,50 (ЗН, с.), 4,91 (2Н, ),

5,09 (IH, с.), 5,72 (IH, дДа 7 Гц), 7,2-7,7 (8Н, м.), 8,60 (1Н, с.}, 9,85 (1Н, д., J 7 Гц).

д) По описанной вьоше методике обработкой 3,4-диацетокси ензоилхлорида и (- )- (rf -(З-метил-1-, -уреидо)- № -фенилацетамидо -7 -метокси-3- (1-метил-1Н-гтвтразол-5-илтиометил)-гЗ-цефем-4-карбоноврй кислоты получают соединение AAt 7р-ГО(-) S- (3,4-диацетоксибензойл)-3-метил- 1-уреидоЗ- оь-фенилацетамидоЗ-7о -метокси-3-(1-метил-1Н-тетраэол-5-ил иометил)-3-цефемг4-карбоновую кислоту, в виде светло-желтого порсшка.. ТСХ: Rf 0,54, проявитель. 2. ИК-спектр, КВг. tc ) 3700-2300, 1775, 1720-i680 1510. ЯМЕ -сп€КТР (ацетон-46) , rf (м.д.) : 2,28 (6Н, с.), 3,16 (ЗН, с.), 3.48 (ЗН, с.)% 3,8 {2Н, шир. с.),. 3,94 (3«, С.), 4,36 (2Н, АВ«,), ,(1Н, с.), 5,70 (la. Д., J 7 Гц), 7,2-7,6 8Н,м.) (1Н, с.), 9,82 {1Н, д., J 7 Гц).

Для предлагаемых соединений, полученных по примеру (мкг/мл) определяют минимальные.ийгибирующие

онцентрации в отношении нескольких идов бактерий.

Результаты приведены в табл. 1 2. /

В табл. 1 и 2 используемые бакерии обозначены следующими номёра-г и:

,1 Bacillus s.ubtilis PCl-219

2 Staph.i Iococcus aureus 209 P

3Staphj(Iococcus aureus JU-5 .

4Sajcina lutea В.5Escheric.hia coli NIHJ

6Shigella flexner 2b.

7Salmonella parat phi A

8Klebsiella pneurooniae 1 5C . 9 Proteus mirabilis 1287

10Proteus morgani JU-gU-U

11Pseudowonas aeruginoea J-272

12Pseudomonas aeruginosa J-169

13Pseudomonas. aeruginosa J-169-CM 222

14Pseudomonas aerug i no.sa GKB-75

15Pseudomonas aeruginosa GUB-T5-M . .

16Pseudomonas ;aeruginosa KAN-2.

17Pseudomonas aeruginosa Ps-r6 18Serratia rnarcescens Ser-25b 19 Serratia marcescens FU-1 oU

.20 Entoroba,cter cloacae FU-250

Таблица 1

Продолжение табл. 1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА Общей формулы Ч .jrV«ov- e H-en- oKH-4-fn . BI Л сот где R:, водород или метил, . ацетоксигруппа и 71 2, причем оба к связаны с соседними атомами углерода ядра,. R.J-- водород или .метоксигруппа, R - ацетоксигруппа или SR R5-5-MeTHJi-l, 3,4-тИадиазол-2-ил или 1-метилтетразол-5-ил, о т л ич а.ю щ и и-с я тем, что.соединение общей формулы 3 HN-CONH-CH-dpNH-f-f Rl Л /- У- Н2-В4 Ц COOY где R , R и R. имеют указанные значения, У - водород или группа, защищающая карбоксигруппу, О) С (или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с бензоилгалогенидом общей форму Г- I усох /т Л-