Способ получения адриамицинов Советский патент 1977 года по МПК C07H15/24 

1

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков ряда адриамицина.

Сдособ согласно изобретению основан на известной реакции Кенигса-Кнорре 11 что позволяет получать как известный ранее адриамицин, так и его oL -и в -эпимеры, а также 4-эпиадрнамицнн, которые обладают более высокой биологической активностью, чем адриамицин.

Предлагаемый способ получения адриамицннов общей формулы

О

СОйНгШ

R - группа обшей формулы II с (Х J& -конфигурацией аномерного центра

ВН2 iJ-0 I. М

.CftM

где R - атом воаорода или оксигруппа;

FJ, - оксигруппз или атом водорода соответственно в том, что производное адриамицинона формулы

О он

Н«0

ш он

подвергают воздействию с производным сахара формулы

imcodpj

|ЛЧ

(IV;) н,егзсоо ШзлС

в присутствии бромида ртути, окиси ртути и молекулярного сита с образованием зашище ных гпикозидов, у которых последовательной обработкой 0,1 н.раствором гидроокиси натрия и 0,1 н.раствором соляной кислоты снимают защитные группировки с исследующим

ыделением целевых проиуктов в виде смеси х -f-H 6 -аномеров или в виае индиидуальных t --или вномеров.

Пронзбодное адриамицинона формулы Ш олучают следующим образом,,5

1 г адриамицинона в смеси 1О мл диокана и 200 мл хлороформа обрабатывают 8G мл диметоксипропана и ОД г п-гояуопупьфоновой кислоты Смесь оставляют на 24 час при комнатной температуре. Знтем Q прибавляют к ней 0,34 г бикарбоната натрия к перемешивают 6 мин. Далее органический спой несколько раз пpoмывaюt водой, высушивают над сульфатом натрия, отфипьтровы вают и упаривают при пониженном давлении. t5 Из остатка хроматографией на колонк€1 с кремниевой кислотой в системе хлороформацетон (10:1) выделяют искомый Э аезаце тил-9 2 метокси фцдоксоло, нил)-дауномицинон общей формулы Ш. Строе ние этого соединения подтверждено данными ИК-s ЯМР-и масс спектрово

Пример 1„В раствор 40 мг диоксолонклдауномицинона общей формулы 1U в 3 .мл хлористого метилена вносят 80 мг си ртути, 2О мг бромида ртути и молекулярные сита (3 А, Мерк), Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, затем добавляют к ней 40 мг гексозы(1Уа), , а после перемешивания в течение 2 час ввоАЗО дят дополнительное количество (4О мг) соединения . Далее смесь перемешивают 6 час, добавляют к ней 20 мп хлороформа и суспензию 4ильтруют. Фильтрат упаривают / при пониженном давлении, остаток растворя-35 ют в 0,1 н.растворе гидроокиси натрия {15мл), выдерживают при комнатной температуре 30 мин, а затем доводят рН до 8,4 при помощи 0,1 н.водного раствора соляной кислоты. Водный раствор несколько раз экстрагй- руют хлороформрмд объединенные экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают Остаток р.::створяют в ОД НоВодном растворе соляной кислоты (20 мл) а выдержи 5ают при комнат ной температуре 24 час, после чего добавляют равный объем хлороформа доводят рН до 8j4 добавлением наводного раствора гидроокиси натрия. Целевой продукт, предСТ9ВЛЯЮШИЙ собой смесь и -аномеров 50 адриамицина, выделяют из хлороформной фазы {общий выход 8О%). После упаривания раствора до объема мл и добавления каппи разбавленного метанольного раствора соляной кислоты получают адриамицин в виде V кристаллического гидрохлорида.

Пример 2„ В раствор 0,7 г диоксоонилдауномицинона общей формулы III в 35 мл хлористого метилена вносят 1,4 г ,« окиси ртути, ОеЗБ г бромида ртути и избыток молекулярного сита { 3 Л , Мерк). Смесь перемешивают при комнатной температуре и соо1ветстБенно через 1 и 3 час вводят гексозу ( ГУ ) (по 0,35 г), после чего переме.шивают в течение ночи и добавляют 5О мп хлороформа.

Раствор, полученный после фильтрования реакционной смеси, упаривают в BaKjyMe, остаток растворяют в смеси 5О мп 0,1 н.раствора гидроокиси натрия и 10 мл ацетона и выдерживают ЗО мин при комнатной температуре, затем ДОВОС1ЯТ рН среды до 8,4 при помощи разбавленного водного раствора соля,ной кислоты и раствор несколько раз экстрагируют хлороформом. Объединенньш экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл 0,1 наводного раст вора соляной кислоты и выдерживают 36 час при комнатной температуре. Кислый раствор экстрагируют хлороформом, после чего при перемешивании и в присутствии 5О мл хлороформа доводят рН до 8,6 путем медленного добавления О,1 ниводного раствора гидроокиси натрия. Далее органическую фазу отделяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают до объема Ю мл. При осторожном приливании метанольного раствора хлористого водорода образуется красный осадок, который собирают, промывают эфиром и высушивают. Получают 220мг гидрохлорида 4-эпиадриамицина в виае смеди о иfi -аномеров (в соотношении 7О:

:30), которые разделяют при помощи хроматографии на кремниевой кислоте

Формула изобретения

Способ получения адриамицинов общей формулы

° .codHjWi,

(I)

ензо о дн

R - группа общейформулы } с rd -конфигурацией аномерного центра

5Нг

lJ-0 ,

CHjM ГК)

где RI - атом водорода или оксигруппа

Rg - окскгруппа или атом водорода со-ответственно, отличающийся темэ что производное ацриамицинона формулы подверрают взаимодействию сахара формулы imdoCF H,(lFj(iOO в присутствии бромида ртути, окиси ртути и молекулярного снта с образованием эатнше}тых гпикозидов, у которых поспецоватегтьной обработкой О,1 н.раствором гипроокиси натрия и 0,1 н.раствором соляной нислоты снимают защитные группировки с поспецуюшим выаепением целевых продуктов в випе смеси их оС -и -аномеров ипи в виде инаивицуапьных oi -или Л -аномеров. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М., Мир, 1970 с. 187.