Способ получения 7 @ -метоксицефалоспоринов Советский патент 1982 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/36 C07D501/57 

Изобретение относится к способу получения нового ряда цефалоспориновых соединений, которые обладают антибактериальной активностью, а также используются в качестве промежуточных продуктов для получения других активных цефалоспориновых соединений Известен способ получения цефалоспориновых антибиотиков, например производных 7-цианометилтиоацетамидо -7-метокси-З-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием 7-амино-7-метокси -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты или ее производного с производным цианометилтиоуксусной кислоты 1. Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается согласно способу получения 7-метоксицефапоспоринов формулы I . -. 4 CH2COXR-4-rS ()rnnr CHi где R -ОКСИ-,амино- или низшая алко- ксигруппа; R - атом водорода или циано-,амино-, карбокси-, окси (низший) алкил или низшая алкоксикарбонил-амино-группа, оторый заключается в том, что соедиение формулы 11 A-rrh где А - аминогруппа или радикал форулы X-CHj CONH-, в котором X - галогена, и В - 1-метилтетразол-5лтио-или ацётоксигруппа, подвергают заимодействию с соединением формулы 111 44 R и R имеют вышеуказанные значения и D - радикал формулы или его реакционноспособное производное, когда А - аминогруппа, или D - атом водорода, когда А - радика формулы X-CHjCONH-, и выделяют целе вой продукт или, в случае, когда В ацето :сигруппа, его подвергают взаимодействию с 5-меркапто 1-метилтет разолом или с его солью со щелочным металлом. Низший алкил означает прямой или разветвленный радикал с 1-4 атомами углерода, такой как метил, этил, изопропил, н-бутил или трет-бутил. Низшая алкоксигруппа представляет собой прямую или разветвленную алко ксигруппу с 1-4 атомами углерода, такую как метокси-, этокси- или бутокси-группа. Когда проводят реакцию соединения формулы II, где А - NH с соеди ;нением ill, где D или его реакционноспособное производное, реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как, предпочтительно, ацетон, хлороформ, метиленхлорнд, этиленхлорид, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил, этилацетрн или этилформиат, при комнатной температуре или при нагревании или охлаждении. Эти растворители могут быть использованы просто или в комбинации или, если растворитель водорастворим, он может быть использован-в смеси с водой если это не мешает реакции. Предпочтительными реакционноспособными производными карбоксильных групп D соединения формулы ill явля ютея галоидангидрид, смешанный ангидрид, эфир, амид, ангидрид или азид кислоты. Когда карбоксильная группа является свободным радикалом можно использовать конденсирующий агент, такой как N,N-дициклогексил карбодиимид. Также, когда R соедин ния формулы ГЦ означает реакционно способную группу, которая может вст пить в реакцию, такая как карбоксил ная группа, оксиметильная группа, предпо гтительно применять соединение формулы 111 в реакции после вве дения подходящей заш.итной группы, .В этом случае лучше снимать защитную группу после получения соединения формулы I. Когда реагирует соединение форму лы 11, где А является X-CH -CONH- с соединением формулы III, где D атом водорода, реакцию проводят обы но, в растворителе при комнатной тем пературе или при охлаждении. Любой растворитель, который не принимает участия в реакции, можно использова без ограничения, но обычно использу воду, метанол, ацетон, тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси Соединение формулы III может быть использовано в виде его соли щелочного металла при меркаптогруппе. но в этом случае реакцирэ проводят в присутствии алифатического, ароматического или гетероциклическогООС11ования, такого как триэтиламин, Ы,Ы-диметиланилин, М-зтилморфолии, пиридин, колкдин или 2,6-лутилин, карбоната или гидрокарбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия. Когда В означает ацетокси, образующееся соединение подвергают взаямодействию с 5-меркапто-1-метилтетразолом или с его -солью щелочного металла при комнатной температуре или при нагревании, обычно в инертном растворителе, таком как метанол.( ацетон, диметилформамид, этанол, вода, фосфатный буфер или их смеси. Когда 5-меркапто-1-метилтетразол используют в СБСбОДИОМ СССТОЯ ИИ, предпочтительно проводить реакцию г присутствии основания, такого как гидроокись щелочного металла, карбо нат щелочного металла, кислый карбона г щелочнохч) металла, тpкaлкилa 4ин, пиркддии или диметилан.лнн . Соединения прояолягат антибактериальную актияность, в -гсхстност; против граммоотрицательных бактерий. Соединения формулы 1 могут быть легко превращены Е их фармацевтически приемле Ъ е нетоксичные соли. Эти соли включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия или салия (например, используя 2-этилгексаноат натрия или калия) или соли аммония, или соль органического амина, или соли с новока ;1 ом или этанол амим ом. Соединения данного изобретения можно применять орально, ректально или с помощью инъекции подкожной, внутримышечной или внутривен Ой. Ин7Jeкция подходящим образом полученного стерильного раствора или суспензии, содержащей эффективное, но не токсичное количество цефалоспориновсго соединения данного изобретения, является предпочтительным видом применения. Дозы соединения формулы 1 обычно 250-3000 мг в день для вз.рослого человека и могут по разному изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента. -с1{, COOit (,1Ц После охлаждения 40 Ю1 жидкого аммония до к добавляют 183 мг 4-амино-5--этилтио-3-окситиазола и затем 55 мг натрия. Смесь перемешивают около 10 мин при той же температуре и затем жидкий аммоний отгоняют. К остатку .добавляютг .15 м метанола с охлаждением до , 15 м метанолового раствора 300 мг 7р.-бромацетамидо-7оС-метокси- 3- (1 -мети тетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют по каплям к смеси в период 30 с. с пос ледующим перемешиванием около 10 ьш при такой Же температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлеНИИ и после добавления 15 мл воды к остатку рН смеси доводят до 2,5 путем добавления 5%-ной соляной кис лоты. Образовавшийся осадок экстрагируют 100 мл смеси н-бутанола и этилацетата в соотношении 1:1, экстракт промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлористог натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток подвергают, хроматографии на колонке с силикагелем сполучением 180 г 7|Ь- (4-амино-З-оксиизотиа зол-5-ил-ткоацеТамкдо) -7а.метокси-3 -(1-метилтетразол-5-ил)тио-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, исполь зуя в качестве элюента смесь хлороформа, метанола и г равьиной кислот в объемном cooTHomisHHV 8,2:0,2. Спектр ЯМР () (/(пп.м) :3,3б ,(ЗН), 3,54 (2Н), 3,58 (2Н), 3,94 {2 «4,30 (2Н) , 5,09 (1К) . Пример 2, т вясооСпН ж d-1L ci-ijCONH. -4-1 11 1 .F 1-Ъ -СП2$ Выполняя же операцию, как в примере 1, 50 мг 7j3-(4-этоксикарб ниламино-З-оксиизотиазол-5-ил)тиоацетагл1-1до-7о/..-метокси-3- (1-метилтетр )тиометил-4-цефем-4-карбоновой кислоты получают из 300 мг 4-этоксикарбониламино-5-этилтио-3-оксиизотиазола и 300мг 7р-бромаце амидо-7с.-метокси-3- (1-метилтетразол -5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр ЯМР () СГ (ппм) :1,14 (ЗН), 3,86 (ЗН), 3,60 {2Н), 3,81 (2 3,92 (ЗП), 4,06 (2Н), 4,29 (2Н), 5,11 (1И). П ри м ер 3. 7ft-(3-aминo-4-циaнoизoткaзoл-5-ил) -тиоацетамидо-7оС-метокси-3- {1-метилтетразол-5-ил -тиoмeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвaя кислота. Спектр ЯГ4Р (dgDMSO) -сГ(лпм : 3,40 (ЗН), 3,60 (2Н), 3,95 (ЗН) , 4,08 {2Н),4,31 (2Н), 5,11 С1Н). Пример 4. 7 |Ъ-{ 3-оксиизотиа зол-4-ил)-тиоцетамидо-7о6-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота. Спектр ЯМР () cf(nniM) 3.39(ЗН), 3,48 (2Н), 3,66 (2Н) , 3,94 (ЗН), 4,26 (2Н), 5,11 (1Н), 7,59 (1Н). Пример 5. 7Й-(3-oкcи-4-oкcиeтилтилизoтиaзoл-5-ил)тиoцeтaмидo7ci-мeтoкcи-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновая кисота. Спектр ЯМР (сиоМЗО)Г(ппм)- : 3.40(ЗН), 3,58 (2Н), 3,83 {2Н), 3,92 (ЗН), 4,12 (2Н), 4,30 (2Н), 5,10 (1Н). Пример б.В7мл метилен- . хлорида растворяют 300 мг тр-амино-7оС-меток си-3- (1-метилтетразол-5-ил)ти6метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира, охла.ждают до и добавляют 460 мг пиридина. Отдельно получают кислый раствор хлорангидрида из суспензии 240 мг (4-циано-З-метоксиизотиазол-5-ил)-тиоацетата калия в 10 мл метил енхлорид а, 170 мг оксалилхлорида и капли диметилформамида. Кислый раствор хлорангидрида добавляют по каплям к вьшиеописанному раствору при -30 т и смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. К реакционной смеси добавляют JJO мл хлороформа и промывают дважды 2%ной соляной кислотой и двгикды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой конденсируют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с растворителем - смесью хлороформа и изопропанола (10:1), и получают 190 мл бензгидрилового эфира 7р-(4-циано-3-метоксиизотиазол-5-ил)тио-. ацетамидо-7р -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. В 2 мл метиленхлорида растворяют вышеописанный продукт и смесь 1,6 4п трифторуксусноП кислоты и анизола (в соотношении 3:1) добавляют по каплям при -15 т -5°С, и перемешивают около 40 мин, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток измельчают с 10 мл эфира, фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением 120 мг порошка 7р-(4-циано-3-метоксиизотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7о6-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр ЯМР () б(ппм) : 3,40 (ЗН), 3,58 (2Н), 3,92 (ЗН), 3,99 (ЗН), 4,15 (2Н), 4,18 (2Н), 5,12 (1Н).