СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ КАРБОКСАМИДОТИАЗОЛОВ Советский патент 1969 года по МПК C07D277/56 

Изобретение относится к способу получения замещенных карбоксамидотиазолов, обладающих фунгицидными свойствами, а также свойствами регуляторов роста растений.

Предлагается способ получения замещенных карбоксамидотиазолов общей формулы

К- С-СНз II II/В,

Х-С C-C-N / IIНг

О О

де X R, замещенная

незамещенная

или аминогруппа,

водород, замещенная или незамещенная углеводородная группа; Ra замещенная или незамещенная углеводородная группа, содержащая до 12 атомов углерода,

ли X -

замещенная или незамещенная углеводородная алкильная группа, содержащая до 8 атомов углерода; RI водород, замещенная или незамещенная углеводородная группа;

R2 арил, алкарил или галоидарил.

0 С-СНз

R,

г- cн-c-.N R,

где RJ и R2 имеют вышеуказанные значения, а Z - хлор или бром, подвергают взаимодействию с тиомочевиной или тиоамидом в воде или в среде органического растворителя, получаемый продукт выделяют в виде основания или известными приемами переводят в кислые аддитивные соли.

Углеводородные группы, приведенные выше, могут быть прямолинейными, разветвленными или циклическими, а также насыщенными или ненасыщенными, включая как ароматическую, так и неароматическую ненасыщенность. Таким образом, углеводородная группа может быть алкилом, арилом, аралкилом, алкарилом, циклоалкилом или алкенилом. Заместители в углеводородных группах, если они существуют, могут быть, например, одним или более галоидом, нитрогруипой, карбоксилом, простым или эфиром. Замещение

может быть также осуществлено с помощью

гетероатома, такого, как азот, кислород или

сера, например фурфурил, а-пиридил, бензогетероциклическое кольцо вместе с атомом азота. Примером такой груцпы является морфолидогруппа. Одна или более углеводородных груцц могут образовывать дець со следующей карбоксамидотиазольной группой, образуя бис-соедицение.

Предпочтительными соединениями ЯВЛЯЕОТся те, у которых X представляет собой NPbгруппу, а RI - водород, а также те у которых X представляет собой алкильную или галоидалкильную груццу или аралкил; причем галоид - хлор или бром.

Пример I. 2-Амино-4-метил-5-карбоксанилидотиазол.

Метод А.

846 г (4 моль) а-хлорацетанилида, 310 г тиомочевнны и 1400 мл этанола смешивают при комнатной температуре. Вскоре начинается экзотермическая реакция, и растворение фактически завершается за несколько минут. Реакционную колбу помещают затем на паровую баню и нагревают 15-20 мин. Осаждение хлоргидрата начинается почти немедленно. Реакционную смесь охлаждают, и хлоргидрат отделяют фильтрацией. Хлоргидрат растворяют в теплой воде, фильтруют и подщелачивают гидроокисью аммония. Высадившееся основание отфильтровывают и сушат. Сырой продукт (815 г, выход 87%) начинает плавиться при 211°С и расплавляется с разложением при . После перекристаллизации из этанола получают 692 г 2-амино-4-метил-5тиазолкарбоксанилида с началом плавления при или выше. Выход 74%. (Очищенное основание частично плавится при 222- 223° и затем вновь затвердевает. Разложение протекает медленно тогда, когда температура поднимается, и конечная температура плавления меняется).

Метод Б.

Реакционную смесь из 528 г а-хлорацетоацетанилида (2,5 моль), 190 г (2,5 моль) тиомочевины и 1600 мл воды нагревают до 80- 90°С, пока не растворится твердый продукт (примерно 1 час. Горячий раствор профильтровывают, и фильтрат подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония (28- 30%-ной, 203 мл) и водой (300 мл). Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 526 г (90%) белого продукта с т. пл. 220-223°С.

Пример 2. 2-Амино-4-метил-5-ж-метилкарбоксанилидотиазол.

41 г хлори стото сульфурила добавляют по порциям к смеси 57 г ацетоацет-лг-толуидииа, 46 г тиомочевины и 100 бензола. Для контролирования реакции требуется охлаждение. После первоначальной реакции смесь нагревают 1 час на паровой бане и оставляют на ночь при комнатной температуре. Большую часть ее упаривают под вакуумом. Раствор, который получают путем обработки твердой массы горячей водой, профильтровывают и

подщелачивают гидроокисью аммония. Высадившееся основание собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола. Получают 33 е (45%) желтых кристаллов с т. пл. 189-191 и 193-194°С (двойная температура плавления).

Пример 3. 2-Амино-4-метил-5-п-метилкарбоксанилидотиазол.

К 40 г перемешиваемой суспензии п-метилацетоацетанилида и200 мл бензола в течение 10 мин по каплям добавляют 30 г хлористого сульфурила. Температуру поддерживают 20- 25°С с помощью охлаждения. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, затем отгоняют растворитель в вакууме при температуре, не превышающей 50°С. К оставшемуся сырому а-хлорп-метилацетоацетанилиду добавляют раствор

25 г тиомочевины в 50 г воды и 100 мл этанола. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. Полученный раствор подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия. Белый осадок отфильтровывают, промывают водой, бензолом и этанолом и сушат. Получают 40 г (78%) продукта с т. пл. 234-236°С; после перекристаллизации из этанола т. пл. 238-240°С.

Пример 4. 2-Амино-4-метил-5-о-хлоркарбоксанилидотиазол.

Раствор 33 г хлористого сульфурила в 50 мл бензола прибавляют по каплям в колбу, содержащую 51 г о-хлорацетоацетанилида и

200 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем удаляют бензол под вакуумом. К остатку, который кристаллизуется при охлаждении, добавляют 225 мл этанола и

20 г тиомочевины. После сильной экзотермической реакции смесь нагревают 10 мин на паровой бане. Смесь сырого хлоргидрата с водой обрабатывают водным аммиаком, чтобы выделить основание. Это основание перекристаллизовывают из этанола, в котором оно только слабо растворимо. Получают 55 г (86%) белых кристаллов с т. пл. 258-259 0 (с разложением).

Пример 5. 2-Амино-4-метил-5-К-этил-ометилкарбоксанилидотиазол.

К перемешиваемому раствору 50 г N-этило-метилацетоацетанилида в 100 мл бензола по каплям добавляют 35 г хлористого сульфурила в течение 10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают 25-80°С с помощью охлаждения. Этот раствор оставляют стоять при комнатной температуре на 2 час, а затем отгоняют растворитель в вакууме при

температуре, не превышающей 50°С. К оставшемуся сырому а-хлор-этил-о-метилацетоацетанилиду добавляют раствор 30 г тиомочевины в 60 мл воды и 60 мл спирта. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильниный остаток подщелачивают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия. Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и бензолом и сушат. Получают 40 г (80%) продукта с т. пл. 210-213°С.

После перекристаллизации из бензола, содержащего небольшое количество метанола, образуются белые кристаллы с т. пл. 219- 222°С.

Пример 6. 2-Амино-4-метил-5-Ы-бензилкарбоксамидотиазол.

К суспензии 30 г N-бензилацетоацетамида в 100 мл бензола порциями добавляют 23 г хлористого сульфурила (избыток 11%) в течение 10 мин, поддерживая температуру 20- 25°С охлаждением. Полученный раствор оставляют при комнатной температуре на 2 час, а затем удаляют растворитель в вакууме при температуре, не превышающей . К полученному сырому а-хлор-Ы-бензилацетоацетамиду добавляют раствор 20 г тиомочевины в 50 мл воды и 50 мл спирта. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. Этанол отгоняют, а оставшийся водный раствор подщелачивают гидроокисью натрия. Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и бензолом и сушат. После кристаллизации из изопропанола получают 23 г (60%) белого твердого продукта с т. пл. 143-145°С.

Пример 7. 2-Амино-4-метил-5-К,К-диметилкарбоксамидотиазол.

К раствору 40 г Ы,Ы-диметилацетоацетамида в 100 мл бензола по каплям в течение 15 мин добавляют 45 г хлористого сульфурила, поддерживая температуру реакционной массы 20-25°С охлаждением. Полученный раствор оставляют при комнатной температуре на 3 час, а затем удаляют растворитель в вакууме при температуре, не превышающей 50°С. К оставшемуся сырому a-xлop-N,N-диметилацетоацетамиду прибавляют раствор 30 г тиомочевины в 60 мл воды. Раствор нагревают на паровой бане в течение 10 мин.. После этого его обрабатывают избытком на-сыщенного водного расгвора бикарбоната натрия. Белый осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат. Получают 30 г (52%) продукта с т. пл. 220-225°С (с разложением). После-перекристаллизации из изопропилового спирта т. пл. 236-238°С (с разложением).

Пример 8. 2-Метиламино-4-метил-5-карбоксанилидотиазол.

Смесь 63,5 г а-хлорацетоацетанилида, 27 г метилмочевины и 150 мл 95%-ного этанола нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 час. Твердые продукты быстро растворяются сразу же после нагревания, а затем образуется осадок. Реакционную смесь охлаждают, и твердый осадок отфильтровывают. Твердый продукт (хлоргидрат получаемого соединения) растворяют в теплой воде, раствор отфильтровывают, а

фильтрат подщелачивают при помощи гидроокиси аммония. Осажденное основание собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Получают 48 г (65%) продукта с т. пл. 222-224°С.

Пример 9. 2-Анилино-4-метил-5-карбоксанилидотиазол.

63,5 г а-хлорацетоацетанилида, 46 г фенилтиомочевины и 165 мл 95%-ного этанола нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 час. Образуется раствор. Из реакционной смеси не выделяется никакого осадка. После ее о.хлаждения образуется кристаллический осадок, который является

хлоргидратом. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают

73 г (78%) серо-белого твердого вещества с

т. пл. 189-19 PC.

В табл. 1 приведены другие 2-амино-4-метил-5-карбоксамидотиазолы, получаемые предлагаемым способом, общей формулы

N-rгт- Сг:

CONRjRj

Пример 11. 2,4-Диметил-5-карбоксанилидотиазол.

211,5 г (1 моль) а-хлорацетоацетанилида, 75 г (1 моль) тиоцетамида и 400 мл этанола

вместе нагревают при кипячении с обратным холодильником на паровой бане. Экзотермическая реакция начинается с момента закицания смеси. Реагенты переходят в раствор за несколько минут. Внешнее нагревание прекрашают до тех пор, пока не утихает экзотермическая реакция, затем возобновляют и продолжают примерно 1 час. После о.хлаждения реакционной смеси образуется осадок хлоргидрата тиазола, который снова растворяют

некоторым количеством разбавленной соляной кислоты. Затем смесь нагревают. Пебольшие количества нерастворимого вещества удаляют фильтрованием раствора, а фильтрат подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси аммония. Осажденный тиазол собирают

фильтрованием, дважды промывают холодным

водно-этанольным раствором (1:1) и сушат.

Получают 175 г (75%) тиазола с т. пл.

138-140,5°С.

Пример 12. 2,4-Диметил-5- (о-метоксикарбоксанилидо)тиазол.

Раствор 27 г (0,2 моль) хлористого сульфурила в 50 мл бензола, прибавляют по порциям к 41,4 г (0,2 моль) ацетоацет-о-анизида

в 100 мл бензола. Смесь оставляют на 1 час при комнатной температуре, затем упаривают растворите чь под уменьшенным давлением. К остатку прибавляют 120 мл этанола и 16 г (0,21 моль) тиоацетамида. Полученную смесь

нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Примерно через 10 мин образуется осадок. Реакционную смесь охлаждают, а осадок отфильтровывают и растворяют в теплой, очень разбавленной соляТаблица I

Продолжение

ной кислоты разбавляют 750 мл воды). Раствор фильтруют, и фильтрат подщелачивают гидроокисью аммония. Высадившийся тиазол собирают фильтрованием, промывают водой и

небольшим количеством холодного этанола и сушат. Получают 33 г (63%) продукта с т. пл. 98,5-101,5°С.

В табл. 2 приведены другие 2-алкил-4-меТаблица 2

тил-5-карбоксанилидотиазолы, получаемые предлагаемым способом, формулы

ГТ

X -IL. CONF,(AJ-) s

Пример 14. 2,4-Диметил-5-карбоксанилидотиазол.

177 г (1,0 моль) ацетоацетанилида и 1 л толуола помещают в трехлитровую колбу, снабжеиную холодильником, капельной воронкой и эффективной мешалкой. К перемешиваемой смеси добавляют в течение 15-20 мин 137 г (1,01 моль) хлористого сульфурпла. Смесь перемешивают в течение 30-60 мин, и затем через нее пропускают слабый ток азота или воздуха в течение 1 час 12 мин - 2 час для удаления хлористого водорода и двуокиси серы. К смеси прибавляют 75 г (1,0 моль) тиоацетамида и затем нагревают при энергичном перемешивании до 70-75°С в течение примерно 15-20 мин. Как только температура поднимается, суспендированное твердое вещество превращается в вязкую жидкость, которая оседает на стенки колбы. Нагревание прекращают, как только температура реакционной смеси достигает 75°С, однако она увеличивается до 80-85°С, так как идет экзотермическая реакция. жидкость кристаллизуют в течение нескольких минут. После перемешивания в течение 20-30 мин реакционную смесь охлаждают. Как только температура снижается до 50°С или ниже, к массе прибавляют разбавленную соляную кислоту (75 мл концентрированной соляной кислоты разбавляют 1500 мл дистиллированной воды). Смесь перемешивают несколько минут, чтобы растворить твердый хлоргидрат тиазола. Затем разделяют слои. Водный слой фильтруют и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси аммония. Высадившийся тиазол собирают фильтрованием, промывают дистиллированной водой и сушат. Получают 181 г (78%) продукта с т. пл. 139,5°С. Дополнительные 15 г менее чистого продукта получают

путем экстракции толуольното слоя два или более раза разбавленной соляной кислотой (50 мл концентрированной соляной кислоты разбавляют до 500 мл дистиллированной водой каждый раз). Общий выход продукта 84,5%.

Предмет изобретения

Способ получения замещенных карбоксамидотиазолов общей формулы

N-C-СНз II II/R,

Х-С C-C-NC

V , «

замещенная или

незамещенная

аминогруппа,

водород, замещенная или незамещенная углеводородная группа; замещенная или незамещенная углеводородная группа, содержащая до 12 атомов углерода, или

замещенная или незамещенная алкильная группа, содержащая до 8 атомов углерода;

водород, замещенная или незамещенная углеводородная группа, арил, алкарил или галоидарил,

ийся тем, что а-галоидацетоацетаей формулы.

)С-СН,

R,

Z-CH-C-N II О

где RI и Rs имеют вышеуказанные значения, а Z - хлор или бром, подвергают взаимодействию с тиомочевиной или тиоамидом в воде или в среде органическото растворителя, полученный при этом продукт выделяют в виде основания или известными приемами переводят в кислые аддитивные соли.