органического растворителя в присутствии конденсирующего средства, такого как дицикгексилкарбодиимид или бикарбонат натрия, пр температуре 0-40 С с последующим сняти трет-бутиловой защиты, в кислей среде, есл это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.
Если применяют кислоту общей формулы (Ш) и Т при этом является карбоксирадикалом, предпочтительно предварительно защитить кислую функцию продукта общей формул (П) группой трет.бутила, который можно легко удалить. Как правило, кЬ нденсацию осуществляют в органическом растворителе, гаком как диметилформамид, в присутствии агента конденсации, такого как дициклогекскарбодиимид, при температуре 0-40 С, затем удаляют защитную группу кислой функции в кислей среде.
Если применяют кислоту общей формулы (111) в виде галогенида, ангидрида или смещного ангидрида, защита кислей функции продукта общей формулы (11) не являетх:я обязательной. Как правило, конденсацию осуществляют в органическом растворителе, например хлороформе, в присутствии акцептора кислоты, например азотсодержащего органического основания, например пиридина или триэтиламина, или в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, например бикарбоната натрия.
ЕслиТ 2является пивалоилоксиметоксикарбонилом конденсацию проводят в органическом растворителе, например диметилформамиде, в присутствии агента конденсации -такого как дициклогексилкарбодиимид, при температуре 0-40°С.
Новые производные цефалоспорина можно очистить физическими способами, например хроматографией или кристаллизацией.
Соединения общей формулы (1) карбоксирадикал, можно преобразовать в металлические соли или аддитивные соли при помощи азотсодержащих оснований. Эти .соли можно получить действием щеле чного основания или щелочно-земельного основания, гидратом окиси аммония или амином на продукт общей формулы (1) в соответствующем растворителе, например спирте, эфире, кетоне или воде, или реакцией обмена с солью органичнской кислоты. Образовавшаяся соль осаждается после концентрации раствора и отделяется фильтрованием или декантацией.
Новые производные цефалоспорина общей
формулы (т), обладают особо интересными антибактериальными свсйствами.. Они проявляют отличную активность ин витро и ин вив на грамцоложительные и грамотрицательные организмы.
Пример. Растворяют 6 г 2-метилсульфонили.идазол.-1-ил-уксусной кислоты в 150 см диметилформамида, добавляют 10,5 г трет-бутилового эфира 7-аминоцефалоспоранов й кислоты и 6,9 г дициклогексилкарбодиимида. Оставляют на 18 ч при перемещивании при температуре окало 20 С. Образовавщийся осадок отделяют фильтрованием и .фильтрат упаривают досуха nf)H пониженном давлении (0,1 мм. рт. ст.). Соединяют остаток с 20О см этилацетата и полученный раствор последовательно прскмывают 100 см воды, 30 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 см воды, ЗО см раствора соляной кислоты (0,1 Hj и 10О см воды. Органическую фазу сущат над сульфатом натрия, е браба- тывают растительнсй сажей и фильтруют. Фильтрат yJГIapивaют досуха при пониженном давлении ЧО,1 мм рт. ci). Получают 8,2 г остатка , который кристаллизуют в 4О см метанола, после отделения еюадка фильтрог ванием и сущкем при пониженном давлении (0,1 мм рт.ст получают 6,8 г 7-(2-метилсульфинилимидазол-1-ил)-ацетамидоцефа/лоспорановой кислоты в виде трвт бутилового эфира с т пл. 184 С.
Растворя ют 6,6 г вышеуказанного продукта в 30 см трифторуксусной кислоты и
4°С
оставляют на 1 ч при температуре около Упаривают досуха при пониженном давлени (1 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток соединяют с 100 см ацетона и выливают полученный
01
раствор в 20О см изопропилоксида; осажденный продукт отделяют фильтрованием. Ocraro растворяют в 750 см метанола и раствор выливают в 2 л изопропилоксида; эсаждаетс5с продукт, который отделяют фильтрованием и сущат при пониженном давлении (0,1 мм рт. ст.) Таким образом получают 4 г соответствующей цефалоспорановой кислоты с т. пл. 2ОО С с разложением.
,6° ± 1,5° (с 1, диметилформамид).
1г р и м е р 2. К раствор 3,53 г 2 -метилимидазол-1-ил - уксусной кислоты в 30 см диметилформамида добавляют 5,65 г трет-бутилового эфира 7-аминоцефал.оспора- новой кислоты и 3,90 г дициклогексилкарбодиимида. Оставляют на 3 дня при температуре около 2О С, затем, отделяют фильтрованием твердое вещество. Фильтрат соединяют с 150 см. : этилацетата и пе)следовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, соляной кислотой (0,5 н}, за тем водсй. Органические экстракты сущат над сульфатом натрия, обрабатьтвают растительной сажей. Затем упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), коистал- лический остаток промывают 7.0 см изопр пилоксида. Таким образом получают 7,4 г грет-бутилового эфира- 7-(2-мезилимидаа л -1-ил)-ацетамидоцефалоспорановой кислоты с т. пл. 164 С. Растворяют 6 г вышеуказанного продукта в 6О см трифторуксусной кислоты. Оставляют на 3 ч при температуре около 4 Упаривают досуха при пониженном давлении (1 мм рт. ст.) при 40 С. Остатсв кристал лизуют в 15 см ацетонитрила. Таким образом получают 4 г соответствующей цефало- спорановой кислоты с т.пл. 22 С. Пример 3. К раствору 18,5 г 7-амино-З- (1-метилтетразол-5-ил)-цеф-3 «ем-4-карбоновсй кислоты в НО см воды и 9,41 г бикарбоната натрия добавляют аI, 200 см ацетона. Охлаждают до 4 С и по каплям добавляют 12,4 г (2-мезилимидазол -1-ил)-ацетилхлорида в 50 см ацетона при поддержании рН 7 путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После реакции в течение 1Ч. ацетон упаривают при пониженном давлении (20 мм. рт. ст.). Доводят рН до 2,5 путем добавления солянсй кислоты (6ц), выпадает осадок. Добавляют 1ОО см этилацетата, перемешивают, отделяют твердый осадок фильтрованием и промывают 500см этилацетата. Органические фильтраты сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 8,7 г остатка, который соединяю с loo см насыщенного водного раствора бикарбоната {штрия. Водную фазу промы,вают 100 см этилацетата, подкисляют до рН 2,5 путем добавления 6 н, соляной кислоты, отделяют фильтрованием нерастворимый осадок, подкисляют до рН 2,5; пронсходит осаждение продукта. Экстрагируют 8ОО см этилацетата, сушат органические экстракты над сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (2О мм РТ.СТ.). Остаток смешивают с 4О см ацетонитрила. Отделяют фильтрованием 1,О8 г 7-(2-мезилимидазол-1-ил)ацетамидо-3-( 1-метилтетразол-5-ил)-тиометилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 23О°С. to «.- 42° 1 (с 0,87, диметилформамид). П р и м е р 4. 7-(2-метиптиоимядазш11-ил)-анетамидоцефалоспорановую кислоту получают следующим образом. Растворяют 10,3 г(2-метилтиоимидазст-1-ил)-уксусной кислоты в 360 см диметилформамида при нагревании до 5О С. После охлаждения добавляют 21,4 г трет-бутилового эфира 7- аминоцефалоспорановой кислоты и 13,5 г дипиклогексилкарбодиимида. Ос- тавляют на 18 ч при перемешивании и температуре около , затем фильтрованием .отделшот твердый осадок. Фильтрат соединяют с 2,5 л этилацетата и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Экстрагируют 4ОО см 1 н. солянсй кислоты, промывают водную кислую фазу этиловым эфиром, затем :,доводят до рН 8 добавлением раствора 4 н. соды. Масло экстрагируют 500 см метиленхлорйда. Экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, обрабатывают растительной сажей и упаривают досуха при пониженном давлении 2О мм рт. ст). Получают 30,2 г маслянистого остатка желто-оранжевого цвета. который очищают кристаллизацией в смеси 32 см метанола и 210 см изопропиленоксида. Таким образом получают 12,3 г 7-(2-метилтиоимидааол-1-ил)-ацетамидрцефалоспорановой кислоты с т. пл. 170 С. Растворяют 12,3 г вышеполученного продукта в 100 см трифторуксусной кислоты, и оставляют на 2 ч при температуре около . Упаривают досуха при пониженном давлении (1 мм рт. ст.) при . Дважды добавляют 40 см бензола и упаривают досуха при понкженном давлении. Остаток соединяют при перемешивании с 10О см изопро.пиленоксида; происходит отверждение продукта. Твердое вещество отделяют фильтрованием и поомывают 6О см изопропилоксида. Очищают кристаллизацией в смеси 30 см ацетонитрила и 25 см изопропиленоксида, получают 9,04 г соответствующей цефалоспорановой кислоты с т. пл. 245-247 С. Ы1°-+ 76;5°± 1,5° (с 1, диметилформамид). П р и м е р 5. Растворяют 5,О7 г 7-(2-мезилимидазол-1-ил)-ацетамидоцефало-. спорановой кислоты и О,925 г бикарбоната натрия в 55 см воды. Упаривают досуха при пониженном давлении {0,5 мм рт. ст.) Четыре раза добавляют по 8О см толуола и упаривают досуха при пониженном давлении (2О мм рт. ст.) для удаления воды. Остаток соединяют с 30 см диметилформа- МИДа, охлажденного до 4°С. Добавляют 2,66 г хлорметилпивалата в 2О см диметилформамида и оставляют на 2 ч. Упаривают досуха при пониженном давлении (0,5 мм рт. ст, соединяют с 300 см этилацетата и 150 см воды. Декантируют органическую фазу и промывают 24О см раствора (насыщенного водного) бикарбоната натрия, затем 300 см воды. Сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 3,9 г оста:тка, который подвергают хроматографии на 60 г окиси крем ния.. Элюируюг 120 см эгилацетата и упаривают дсюуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 2,9 г соответствутощего пивалоилоксиметилового эфира цефалоспорановой кислоты в виде меренги. loq - 111,4° ± 1,8° (с 1,1. диметил формамид). Вычислено : С 46,-15; Н 4,93; Ь 27,94; $ 11,20. Найдено,%: С 47,0; Н 5,4; М 9,75; О 28,2; ;S 1О,9. Фор. мула изобретени Способ получения производных цефал спорина общей формулы; (0)n- -SCH3 NCHgCONH -т ацетокси-, (5-метил-1,3,4- диааол-2-ил)-тисС., (l-мeтил-l,2,3,4-тeтpaзoл-5-ил -тиогруппа;1,- карбоксиостаток, пивалоилоксим сикарбонил, Г/ 1,2, если Т.- ацетокси па,-- карбоксигруппа,. или ц О,1,2, или их солей. Отличающийся тем, что 7-аминоцефалоспорин общей формулы г-r-f , Rg гдеТ. имеют вышеуказанные значе, либо )2 трет, бутоксикарбонил ос таток, подвергают ацилированию имидазоЯ-1-илусной кислотой общей (N -CHgCOOH Ull) где n имеет выщеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным, таким как галоидангидрид, ангидрид или смешанный ангидрид, в среде органического раст ворителя, такого как диметилформамид, или, водноорганического растворителя в присутствии конденсирующего средства, такого как ди-« циклогексилкарбодиимид или бикарбонат натрия, при температуре 0-40 G, с последующим снятием трет, бутиловой зашиты, в кислей среде, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам: 02.05.74при Т 2 карбоксигруппа. 26.03.75при - пивалоилоксиметил. Источники информации, принятые во вни- маиие при экспертизе; 1. Заявка ФРГ № 195Д012, кл. 12р, 4/01, 23.04.70. 
