Способ получения -(тетрагидрофурфурил)нороксиморфонов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D489/02 A61K31/485 

кое R,S -соединение общей формулы 3 в качестве продукта реакции получают соединение формулы 1а или 16 в виде отдельных диастереомеров или смесь обоих диастереомеров. Смесь при необходимости можно ра делить известными способами, наприме путем кристаллизации основания или его солей или путем хроматографии на колонне. В качестве алкилирующего средства используют, например, тетрагидрофурфурилгалогениды, в частности хлор ды, бромиды или йодиды, и тетрагидроф фуриловый эфир сильных кислот, в час ности сульфокислот. Для синтеза стерически чистых ;иастереомеров применяют сложные эфи ры (+)-камфора- |Ь-сульфокислоты и . R -или S -тетрагидрофурфуриловых спиртов, получаемых путем взаимодействия рацемических тетрагидрофурфури ловых спиртов с хлоридом (+)-камфора - J4 -сульфокислоты и отделения получ ной при этом диастереометричной смес сложного эфира кристаллизацией. Для более полного превращения но роксиморфона используют рассчетное количество алкилирующего соединения общей-формулы 3 или его избыток. При употреблении инертных алкилирующих .средств, таких как тетрагидрофур фурилхлрриды, процесс предпочтительн проводят в присутствии йодида натрия или калия. Для полного превращения алкилирование желательно вести в при сутствии связывающего кислоту средст ва, .такого .как триэтиламин, дициклогексилэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия, окись кальция, бикарбонат калия или бикарбонат натрия. В качестве органического растворителя предпочтительно используют хлороформ, толуол, нитрометан, тетра гидрофуран, диметилформамид или смес этих или подобных им растворителей. Полученные предлагаемым способом продукты реакции можно выделять с помЬщью известных методов. Сырые продукты можно очищать известными способами, перед тем как в форме основания или его солей подвергать кристаллизации. Используемые в качестве исходных соединений общей формулы 3 оптически активные тетрагидрофурфурилбромиды получают из известных оптически актив ных спиртов бромированием трибромидом фосфора: (+)- R-тетрагидрофурфурилбромид, т.кип, 66-67°С/16 мм рт.ст., oL, +3,9- (с 5%, нитромета (-)- S-тетрагидрофурфурилбромид, т.кип. 67 °.С/1б.мм рт.ст,, . сС1 + 3,8° (с 5%, нитрометан) Диастереомерные тетрагидрофурфуаловые эфиры (+)-камфора- р-сульфокислоты общей формулы 3 получают как продукт реакции, взаимодействия хлорида (+)-камфора- Р -сульфокислоты с рацемическим тетрагидрофурфуриловым спиртом в пиридине. Путем кристаллизации диастереомерной смеси из четырёххлорйстого углерода/петролейного эфира отделяют Т1 -тетрагидрофурфуриловый эфир (+)-камфора- р-сульфокислоты и S -тетрагидрофурфуриловый эфир (+)камфора- р-сульфокислоты. Послений после перекристаллизации из четыреххлористого углерода и петролейного эфира плавится при 66-бТ С. Соединения формул 1а и 16 являются основаниями и обычными приемами могут .быть переведены в их кислотноаддитивные соли. Пригодными для солеобразования кислотами являются, например, минеральные кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, йодист.оводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная,.или органические кислоты, такие как уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, пивалиновая, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, пировиноградная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, -П -оксибенэойная, П-аминобензойная, фталевая, коричная, аскорбиновая кислота, 8-хлортеофиллин, метансульфокислота или этанфосфоновая кислота. П РИМ е р 1.Диастереомерная смесь из гидрохлорида N - {Т -тетра-. гидрофурфурил)нороксиморфона и гидрохлорида N -(S-тетрагидрофурфурил)нороксиморфона. . 5,75 г (Oj02 моль) нороксиморфона, 8,25-г (0,05 моль) рацемического тетрагидрофурфурилбромида, 6,3 г (0,075 моль) бикарбоната натрия и 3,32 г (0,02 Моль) йодида калия размешивают в 50 мл диметилфОрмамида в течение 8 час при 100 С.. Затем упаривяют в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом (100 мл) и водой (100 мл) путем встряхивания. После отделения в делительной воронке водную фазу еще раз экстрагируют 50 мл. хлороформа. Соединенные хлороформовые фазы два раза, каждый раз по ; 50 мл, промывают водой, суща.т сульфатом натрия и упаривают в вакууяе. Получают 8 г остатка от упаривания (темно-коричневое масло), состоящего из неочищенной смеси обоцх стереоизомерных .N - (тетрагидрофурфурил) норок-. симорфанов. С цомощью тонкослойной хроматографии (силикагель, хлороформ/ /метан/концентрированный аммиак 95:5:0,1) определяют оба. диастереомера после выделения йодистым паром в виде пятен с коэффициентами К| 0,3 (R -тетрагидрофурфуриЛпроизводное) и 0,4 (S -тетрагидрофурфурилпроизводное) . Остаток от упаривания растворяют в 40 мл этанола .и раствор подкисляют 8. мл этанольного 2,5 н. НС. При это начинается кристаллизация, которую доводят до конца путем постепенного добавления абсолютного эфира (10-20 м Смесь на ночь оставляют в холодильни ке, затем отсасывают и промывают сме сью из этанола и простого эфира (1:1 а затем простым эфиром. Кристаллизат высушивают сначала на воздухе, затем при . Получают 4,4 г (53,8%) смеси указанных соединений, т.пл. З05с (разложение). После перекристаллизации из этанола смесь плавится при З15с (разложение Пример 2. Гидрохлорид N -CR -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона и гидрохлорид N - ( В -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона. 5,75 г (0,02 моль) нороксиморфона аналогично примеру 1 подвергают вза-имодействию с 8,26 г (0,05 моль) рацемического тетрагидрофурфурилброми да. Получаемую после разделения реакционной смеси неочищенную диастереомерную смесь разделяют с помощью тонк слойной хроматографии на колонне. Для этой цели растворяют ее в 80 мл растворителя из хлороформа/метанола/концентрировакного аммиака в соотношении 90:10:0,1 (по объему), и этот раствор подают в колонну для хроматографии, снаб кенную 1,5 г силикагеля и указанным элюатом. Через колонну пропускают элюат и получаемые при этом отдельные фракции собирают и подвергают их тон кослойной хроматографии. Содержащие чистый N -(К-тетрагидрофурфурил)норок симорфон (,3) фракции соединяют и содержащие чистый N - (S-тетрагидрофур фурил)нороксиморфон ( Ч 0,4) фракции также соединяют и упаривают в вакууме Полученные в виде остатков от упаривания основания аналогично примеру 1 переводят в сбответствующие гидрохлориды. Получают 1,4 г гидрохлорида .N -(В -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона, .т.пл. 318°С (разложение и 1,2 г гидрохлорида N -(S -тетрагидрофурфурил) нороксиморфона, т.пл. 316 (разложение). После перекристаллизации из этанола чистые вещества плавятся при 321°С (разложение) и (разложение). Пример 3. Гидрохлорид . N -(1 -тетрагидрофурфурил)нороксимор фона. 6,48 г (0,02 моль) гидрохлорида нороксиморфона, 3,64 г (0,022 моль) R - { + )-тетрагидрофурфурилбромида, 4,2 г (0,05 моль) бикарбоната натрия и 3,32 г (0,02 моль) йодида калия в 50 мл диметилформамида в течение 20 час, размешивая, .нагревают до 100 Затем Смесь упаривают в вакууме и остаток аналогично примеру 1 путем распределения между хлороформом и водой переработывают. Остаток от упаривания хлороформойой фазы состоит из чистого продукта реакции, который хроматографичести очищают окисью алюминия. Его растворяют снова в 50-100 мл хлороформа и раствор фильтруют на колонне с 150 г окиси алюминия (нейтральная, активность 5 ) Элюируют сначала хлороформом, затем хлороформом/метанолом (99:1) и затем хлороформом/метанолом (98:2). Фракции собирают и отдельные фракции исследуют с помощью тонкослойной.хроматографии. Фракции с желаемым веществом соединяют и упаривают в вакууме.. Остаток от упаривания состоит из N - (Т -тетрагидрофурфурил) нороксиморфона, который аналогично примеру 1 переводят в его гидрохлорид, выход 2,4 г (29,7%), т.пл. З17с (разложение). После перекристаллизации из 100 мл этанола и 75 мл простого эфира вещество плавится при З17с (разложение), , 5(с 1,95%, этанол). Пример 4. Гидрохлорид N -(S-тетрагидрофурфурил)нороксиморфона.. 16,2 г (0,05 моль) гидрохлорида нороксиморфона, 17,4 г (0,055 моль) R -тетрагидрофурфурилового эфира ( + ).-камфора- р)-сульфокислрты, 10,5 г (0,075 моль) бикарбоната натрия и 7,5 г (0,05 моль) йодида натрия в 250 мл диметилформамида, размешивая, в течение 20 час нагревают до ЮОс. Затем смесь аналогично примеру 1 перерабатывают и основание переводят в гидрохлорид. Получают 6,0 j (37,1%) кристаллизатд, с т.пл. 318 С (разложение) , путем перекристаллизации из метанола/простого эфира температуру плавления повышают до 321°C,C(i3 -173 , l (с 1,95%, этанол) Пример 5. N-(S -Тетрагидрофурфурил) нороксиморфон из гидрохлорида N -( S -тетрагидрофурфурил)нороксиморфона . 9,5 г гидрохлорида N -(S -тетрагидрофурфурилТнороксиморфона с 200 мл хлороформа, 100 мл воды и избыточным аммиаком экстрагируют путем встряхивания. Отделенная хлороформовая фаза содержит выделенный из гидрохлорида N -(S -тетрагидрофурфурил)нороксиморфон . После сушки сульфатом натрия хлороформовый раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют смесью 55 мл хлороформа и 6 мл метанола и к раствору добавляют 20 мл простого эфира и 20 мл петролейного эфира. Из раствора кристаллизуется N -(S -тетрагидрофурфурил) нороксиморфон , который цосле отстаивания в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают и сушат при , выход 8,0.г т.пл. 125 С (не изменяется при перекристаллизации) . Пример 6. Диастереомёрная смесь из гидробромида N -(-тетрагидрофурфурил)нороксиморфона и гидробромида N -(S-тетрагндрофурфурил) нороксиморфона. 1,5 г полученной согласно примеру смеси диастереомёрных гидрохлоридов, аналогично примеру 5, превращают в соответствующую смесь диастереомерного основания, получаемую как остаток от упаривания хлороформового экстракта. Спиртовой раствор этого остатка (примерно 10 мл) подкисляют 65%-ной бромистоводородной кислотой и добавля простой эфир до начала помутнения. Кристаллизуется смесь диастереомёрных гидробромидов (1,0 г) которые плавятся при 325°С. Пример 7. N-(R -ТетрагидроФУрфурил) нороксиморфонгидрохлорид. 6,48 г (0,02 моль) нороксиморфонгидрохлорида, 3 г (О,025.моль) К -(+) -тетрагидрофурфурилхлорида и 3,32 г йодида кадия в 50 мл Диметилформамида в течение 25 час при размешивании наг ревают до ll6°C; Затем смесь аналогич но примеру 3 перерабатывают и перекри таллизовьшают. Выход составляет 3,3 г (40,8%), т.пл. 317°С (разложение), Примео 8,N -(S -Тетрагидрофурфурил)нороксиморфон-гидрохлорид, 3,24 г (0,01 моль) нороксиморфонгидрохлорида, 3,2 г (0,015 моль) К -(+)-тетрагидрофурфурил-йодида в 50 мл Диметилформамида в течение 15 час нагревают с обратным холодильНИКОМ, Затем после переработки и перекристаллизации аналогично примеру 3 получают 4,1 г (50,6%) гидрохлот,пл, 317°С (разложение). П р и м е р 9, Повторяют пример 8, но реакцию проводят в среде хлороформа при температуре кипения последнего (6.) в течение 35 час. Выход целевого продукта составляет 3,1 г (38,2%), т,пл. 317 С (разложение Формула изобретения 1. Способ получения N -(тетрагидрофурфурил)нороксиморфонов формулы О ли их соЛей, отличающийся ем, чти -)-нороксиморфон.формулы -N-H НО О О подвергают взаимодействию с тетрагидрофурфилом общей формулы где X - атом хлора, брома, йода или (+)-камфора- Р -сульфонилоксигрупв среде органического растворителя при 60-155с с последующим. выделением целевого продукта в виде смеси обоих диастереомеров, отдельных диастереомеров или в виде соли, 2.Способ по п,1, отличающ и и с я тем, что в качестве органического растворителя используют диметилформамид. 3,Способ по п,1,отличаю1Д и и с я тем, что процесс пройодят в присутствии связывающего кислоту средств а,. : . 4.Способ по п,3, о .т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве свяэыг вающрго кислоту средства используют бикарбонат натрия. 5,Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии йодида натрия или кгшия, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: . 1W Патент СССР по заявке 1962620/23- 04, кл. С 07 D 489/00, 12.09,73.