Способ получения амидов аминобензойной кислоты или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C233/65 A61K31/166 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ да пирролидвнильная или пиперидильная группа, также фтор, хлор, брам или мегильная группа, или их солей. Способ эаключаегся в том, что амин бенаойную кислоту обшей формулы где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, или ее функциональные производные подвергают взаимодействию с амином обшей формулы (Ш) где Ц. имеет вышеуказанные значения, нлн его функциональными производными, если используют карбоновую кислоту обшей формулы II , при температуре О-25О°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Реакцию между карбоновсй кислотой общей формулы 11 или её функцилнальными ПРРИЗВОДН.ЫМИ н амином, общей формулы 1 можно провопить в присутствии кислотоактивирующих и/или обезвоживающих средств, В качестве функциональных производных карбоновой кислоты общей формулы II используют преимущественно алкильный,арвль ный или арапкильный эфир, такой, как метильный, этйльный, фенильный или бензиль- ный, ее 1-нмидазолилпроизводные, галогениды кислот, например хлорангидрид, бромнд.или йодид, ангидрид, смешанный ангидрид, образованный алифатическими нли аро матическими карбоновыми кислотами, напри мер уксусной или пропионовой кислотой. эфирамн угольной кислоты, таким, как этиловый ацилокситрифенилфосфониевые соли, , JJ -ацилокси-имиды или, если аминогруппа. нахоаихся в положении 2 фенильного ядра, также ее ангидрид изатокнсьоты общей формулы где н RT. имеют вышеуказанные значения. В качестве функциональных производных амина обшей формулы III, испош зуют предпочтительно ее фосфазоп|эонзводны обшей формулы RS-NH-P N-KS (Ша) где Rj- Сд-алкип, С.-С -циклоалкил, бензильная группа или группа формулы - (GHj) - Лц где ЯцИ п имеют вышеуказанные значения. В качестве обезвоживающего и/или кисло тоактивирующего средства используют пренмущественно эфиры хлормуравьиной кислоты, такие как этиловый эфир хлормуравьииой жислоты, тионилхлорид, трихлорид фосфора пентоксид фосфора, И,Д ° Рб диимид,Ц.М-карбонилдиимидазол, Ы,Н-тионилдимидазол или бортрифторид- эфират. Взаимодействие проводят предпочтительно в растворителе, током, как хлороформ, четыреххлорнстый углерод, простой эфир, дйокеан, тeтpiaгидpoфypaн, бензол, толуол, диметилформамид, метанол, или в избытке амина .общей формулы 111, при йеобходимости в присутствии неорганического основания, такого, как карбонат натрия, или третичного органического основания, например триэтил амина или пиридина, которые одновременно служат в качестве растворителя, в случае необходимости в присутствии кислотоактиви- руюшего средства при температуре 0-25О С, предпочтительно при температуре между О С и температурой кипения используемого,, растворителя. Образовавшееся в ходе реакции функциональное производное соединения общей формулы II или Щ выделять не обязательно. Кроме того, реакцию можно проводить и без раствори1-еля и/или в при- сутствии ускорителя реакции, такого, как хлорид аммония. Образовавшуюся во время реакции воду можно удалить азеотропной дистилляцией, например путем нагревания в толуоле с водоотделителем, при необходимости в присутствии высушивающего средства, такого как сульфат магния. Целевой продукт выделяют в свободном виде или переводят в соль, используя для этого неорганические или органические кислоты, такие, как соляная, бромистоводород- ная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая, или фумаровая. Пример. АМИД N- 1-3тилпирроли-. динил-(2)- метил -2-амино-5-хлор-3-трифторметилбекзойной кислоты. Раствор 46,2 мл тряэтяламина и 38,5 г 1-9ТИЛ-2- аминометнлпирролидкна в 200 мл хлороформа, перемешивдя и охлаждая водой, приливают при перемешивании в течение 0,5 час к раствору 70,0 г хлорида 2-аминоБ-хлор-З- трифторметилбензойной кислоты в 6ОО мл хлороформа (нагревание до 30 С), Через 15 мин после прекращения добавления реакционный раствор промывают дважды 2 н р.аствором аммиака (каждый раз ЗОО мл) и один раз 5ОО мл воды. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель от гоняют в вакууме. Крисгаллический желтова- тый остаток от упаривания очишают хромато графией на колонне (силикагель; раствори- . тель - хлороформ: метанол 8:2). Фракции содержащие необходимые вещества, соединяю и сгущают в вакууме. Полученный остатсж растворяют в простом эфире. После добавления соляной кислбты в эфире осаждают гидро хлоридамида N - 1-этилпирролидинил-{2)-ме тил -2-амино-5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты, который отсасывают и затем перекристалпизбвывают из изопропанола. Тем пература плавления п.олученного соединения 192-194 °С (разл.). П р и м е р 2. Амид , (-зтилпирролидинил-{2)-метил -2-амино-5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты. К раствору 40,О г 1.-этил-2-аминометил пирролидина в 250 мл хлороформа при пе- ремещивании прикапывают раствор 35,0 г хлорида 2-амино-5-хлор-3-трифторметил- бензойной кислоты в 300 мл хлорс40рма, так, температура CKJOCH не была выше (охлаждение водой). Через 30 мин реакция заканчивается и хлороформный раствор промывают-дважды 2 и.раствором аммиака (каждый раз 200 мл) и водой. Затем сушат, , упаривают в вакууме и полученЕ1ый остаток очишают хроматографией на колонне (силккагель; растворитель. хлороформ : метанол 8:2). Остаток от упаривания соединенных фракций растворяют в простом эфире и к раствору прибавляют соляную кислоту в эфире. Выкристаллизовавшийся гидрохлориДамида- Ы- 1-этилпирролидинил-(2)-метил -2-амино5-хлор-З-трйфторметилбензойной кислоты отсасывают и перекрИстаЛлизовываюг из изопропанола. Температура плавления 192- 194°С (разл,),: . П р И м е р 3. Амид N- 1-эгилпирропидинил-( 2 )-ме тил - 2 - амино-5 - хлор - 3 -три фторметилбейзойн.ой к-Ис; Оты. . К 30,О мл 1-«тил-2-аминометиллИрролиди.нила при охлаждении ледяной водой н пере мещивпНИИ .добавляют порциями 7,0 г хлорида. .2-амино-5-хлор-З-грифторметилбензойнсй кислоты, причем следят, чтобы температура .fie повышалась выше 20°С. По окончании добавления охлаждение, отключают и реакцион ную смесь перемешивают, еще. 0,5 час. За-, тем отгонкой в вакууме удаляют избыток - -амина и полученный остаток разделяют, Органическую фазу еще раз промывают 2 н. раствором а.ммиака,- затем вод-Ъй, сушат сульфатом магния- и снова ynapunaiof в ва- : кууме. После очистки xpo fdтoгpaфиeй на ко- лонне (си;ткагель;-растворите-ль - хлзрЬ- форм : метанол 8:2) остаток 6г упаривания фракций растворяют в простом эфире и к раствору добавляют соляную кислоту в . эфире. Выкристаллиаоваыиийся гидрохлоридамида N - 1-этилпиpooлидинил -(2)-мeтилj-2-амино.5-хлор-3-трифторметилбонаойной кислоты отсасывают и пе(х кр 1сталд113овывают из ацетона. Температура 192-194 С (разл). П р и м е р 4. Амид .N- 1-этилпирролидинил-(2)-мегил -2 амин -5-хлор-3трифторметилбензойной кислоты. К раствору 6,0 г 2-амино-5-хлС1 -3грифторметилбензойной кислоты в 1ОО мл тетрагидрофурана добавляют 4,05 г .N,N -dapбонилдиичмидаоэла, затем перемешивают в течение 1 час при.мерно при 2О С- и прибавляют еще 3,2 г 1-этил-2-ам1 иометил11ир;лолидийа. Через 1 час растворител15 отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в уксуса;ом э Ире, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой,. органическую фазу сушат сул Ьатом матния и смова уп;1ривают в вакуу(е. Получе1 ноо масло очищают хроматографией на колонне (силикагель; растворитель -хлороформ: метанол s 8:2). Фракции соединяют, растворитель отгоняют в вакууме, оставшееся масло растворяют в простом эфире. После добавления соляной кислоты в эфире выкристаллизовывается гидрохлоридамида N-Cl-этилпирролиди ни л-(2)-мё тил -2-ам ин 0-5-хл ор-3-трнфт ор- метилбензойной кислоты, который отсасывают и перекристаллизовывают из 20 мл изопропа- нола. Температура плавления получе1 нрго соединения i92-194 C (разл.). П р и .м е р 5. Амид N .этилпирролидинил-( 2 )-ме тил -2-амино-5-хлор-3- гри, .-. фторметилбензойной-кислоты. 6,8 г имидааола и 14 мл триэтиламина растворяют в 10О ьш тетрагидрофурана. Затем при охлаждении льдом и размешивании в течение 2 мин при О-1О С добавляют 3,61 мл тионилхлорида и в течение 15 мин выдерживают при этой температуре. При этом осаждается гидрохлорид триэтиламина. Далее к этому же раствору Д1эбавл5пот 9,59 г 2-амино-5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты к отключают охлаждение.. После . перемешивания в тгечение 30 мин при комнатной температуре к реакционной смеск прибавляют Ь,4Ог1-метил- г-вкгннометшши| ролидина; при этом наблюдается незначительное нагревание смеси. Далее .смесь перемешивают еще в течение 45 мин и сгущают в вакууме. Остаток разделяют на этиловый эфир уксусной кнслоты и воду, отделшот ,слои-и несколько раз прерывают водой. Вы сушенную органическую фазу смешивают с 1О мл 4,9 н. раствора соляной кислогы Б этаноле н сгущают в вакууме. Маслянистый остаток от упарива1тя кристаллизуют с помощью затравочного кристалла и затем дважды перекристаллиаовывают из иаопропанола. Температура плавления полученного ам Ид-гидр охлорида Ы - | l-этилпиppoлиди- нил(2)-мeтил -2- минo-5-хлор-З-арифторметилбензойнсй кислоты 192-194 С (разл.). Пример 6. Амид 4-амино.2-хлор-М -цкклогексил- N -мегилбензойнон кислоты, 15 г N -(4-амино-2-хлорбензокл)-имидазола (т. пл. 122-127 С) и 150 мл N -метилциклогексиламйна размешивают в течение 4 час при 130 С. Затем в реакциовную смесь вводят хлороформ и экстратируют дважды водой (каждый раз ЗОО мл) Органическую фазу сушат сульфатом натрия и сгущают. Маслянистый остаток хроматографируют на колонне (силикагель; хлороформ: метанол 6:1) и соответствующие фракции сгущают. Из.изопропанола кристаллизуют целевой продукт, т. пл, 166-170 С П р и м е р 7. Амид Н- 1-этилпирроли- динил-( 2) -ме тил -2-амино-3-хлорбензойной кислоты. а) 468 г К-этоксикарбонил-3-хлорантраниловой кислоты (т. пл. 111-114С) в 15ОО л диоксана вместе с 420 мл тионилхлорида при перемешивании нагревают 3 час с обратным холодильником, Реакционный раствор сгущают в вакууме до начала кристаллизации, затем охлаждают, отсасывают и промывают простым эфиром. Полу- ченньш 8-хлор-2Н-3,1-бензсжсазин-2,4-. .-(1Н)-дион плавится при 225-230С. б) Суспенз ш 59,3 г 8-хлор-2Н-3,1 бензоксазин-2,4-(1Н)-диона в 400 мл тетрагидрофурана при перемешивании и Ох- лаждении ледяной водой прикапывают к раст вору 38,6 г 1-этил-2-аминометилиирроли- дина в 150 мл тетрагидрофурана и после выдержки в течение ЗО мин при таком oxлaждeнии раствор сгущают в вакууме до- суха. Остаток растворяют в 300 мл дихлор метана и фильтруют 2 н. раствором ной кислоты. Кислый экстракт подщелачиваю концентрирсжанным аммиаком и затем экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток целевого амида кристаллизуют 5ОО мл смеси - простой эфир (lOtl), отсасывают и перехристаллнзовывают из простого эфира н-гексана. Температура ллавления целевого продукта С. Аналогично примеру 1 аопучают: амид N -| l-эгилпипepйlил-(ЗiS-2aмииc -5-бpoм-G-гpифгopмeтилбeнзoйнcrfi кислоты, т. пл. 145-147 С, из хлорида 2-аминс З-бром-трйфгорметилбензойной кислогы и 1-эгил-3-аминопиперидина; амид 4 амино-3-хлор- Ы -(2-морфолйно. -этил)-5- рифторметилбензойноа кислоты, т. пл. 138-141С (разл.), из хлорида 4--амино-З-хлор-5-трифгормегилбензойной кислоты и 2-морфолиноэтиламина; амид N - 1-этилпиперидил-(3) -4-амийОг-3-хлор-.5-грифгорметилбензойнсй кислогы, т. пл. гидрохлорида 221-2°23°С, из хлоркда 4-амИно-3-хлор-5-трифторметилбензой ной кислоты и 1-этил-З-аминрпиперидина; амид 4-амино-З-хлор- Ы -(2-пиперид11ноэтил)-5-трифторметилбензойной кислоты, т. пл. 105-107°С. из хлорида 4-аминс -3Хлор-б-грифторметилбвнзойной кислоты и 2 пиперидиноэтиламина; амид 4-амино-З-хлор- N -(2-пирролиДИноэтил)-,5-трифтормегилбензойной кислоты, т. пл. 134,5-136,5°С, из хлорида 4-амино-3-хпор-5-грифтор.метипбензойной кислоты и 2-пирролидииоэтиламина; амид 4 амино-3-хлор- М -(З-морфолииопропил)-5-трифгормегилбензойной кислоты, т. пл. гидрохлорида 173-178°С (разл.)., из хлорида 4-амино-3-.хлор-5-грйфтормет1Шбензойной кислоты и 3- мор олинопропиламина -амид НД1-этилпипервдил-(3) -2-амино5-хлор-3-грифгормегилбензсйн6й кислоты, т. пл. 138-141 С, из хлорида 2.--а у«ино-5хлор-3-трифторметклбензойной кислоты и 1-этил-З-аминопиперидина; амид-2-амино-5-хлор- N (2-пирролидиноэтил)-3-трифторметилбензойной кислоты, т. пп. Иб-Ив С, из хлорида 2-амино-5-. хлор-3-трифтс метилбензойной КИСЛОТЬЕ и 2-пирр олидин оэтиламина} амид 4-амИно-.3-тХЛОр- (2-оксоимидазолидино)-этил -б-трифторметйлбензойной кислоты, т. пЯ. 172-174 С, из хлорида 4-амино-а-хлор-3-трифторметилбенз(йЬ ной кислоты и,2-(2-aкcoимидaзoлидинo)-этиламина;амид-4-.амйно-З-хлор- Ы - пирВДИл-(4)метил -5-эрифтормегилбензойнсй кислоты, т. пл. 158-160 С, из хлорида 4-амино 3хлор-д-трвфторметйпбензойной кислоты и 4-аминометилп&ридина| амид 2-амино-б-хлор- N -(Й-пиперидвноэтш1)3-трифторметШ1бензойнсй кислоты, т. пл. 1О9-111°С, из хлорида 2-амино-5uiop-3-трифторметилбвцзойной кислоты и 2 4гаперидиноэтиламива; амид 2-амина -5-хлор-,К |пиридил-(2)метйлг-3-трйфторметилбензсйной кислоты .г. пл, 127-129 с, из хлорида 2-амино-5 хлор З-трифторметилбензсйной кислоты и 2-аминомё тилпиридина; амид 2-аминог5-хлор- М -(2-морфолиноэт1ш)-3-трифторметилбензойной кислоты, т. пл. 133-135°С, из хлорида 2-амино-5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и 2-морфолиноэтиламина; амид 2-амино-5-хлор- N -(З-морфолино пропил)-3-трифтормегилбензойной кислоты, т. пл. lO7-liO°C, т. и л. гидрохлорида 237-241°С (разл), из хлорида 2-амино-5-хлор-З-трифторметилбензойной кислоты и 3-м орфолииопропиламина; амид Ь1 - 1-этилпирролидинил-(2)-мети -2-ам 1нс -3,5-дибромбензойной кислоты, т. п гидрохлорида 227-231°С, из хлорида 2-ам ,5-дибромбензойной кислоты и 1-этил2-аминометилпирролидина;амид М- -этилпирролидинил-(2)-метил -2-амино-3,5-дихлорбензойнсй кислоты, т. пл. гидрохлорида 19O-192°G, из хлорида 2-амин 3,5-дихлорбензсйной кислоты и 1-этил-2-аминометилпирролидина; амидМ - 1-этилпирролидинил-(2)-метил -4-амино-3-бром-5-фторбензойной кислоты, т. пл. гидрохлорида 164-166 С, ка хлорида 4-амино-З-бром-5-фторбензойной кислоты и 1-этил-2-аминометилпирролидина; амид N - 1-эгилпирролидинил-(2)-метил -4 -амино -З-хлор-5 -фторбензойнойкислоты, т. пл. 102-104 С, из хлорида 4-амино-3-хлэр-5-фторбензойнсй кислоты и 1-э тил-2-ам ин оме тилпирр олидийа. Аналогично прикгеру 2 получают: амид N-p--этилпирролидинил-(2)-метилГи -4-амино-З-хлор- 5-грифторбензойной кислоты, т. пл. гидрохлорида 17О-173 С, из хлорида 4-амино-З-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты и 1-этил-2-аминометилпирролидина;амид 2-амино-5-бро г- N пириднл-(2.)- -метил -3-трифторметилбенаойной кислоты, ,т. пл. 126-128 С, из хлорида 2-амино-5.-бром-3-трифторметипбензойной кислоты и 2-аминоме тилпиридина; амид М - 1-э тилпирр ол иди НИЛ-(2)-ме тил -4-амино-3-бром-5-трифторметилбензойнсй кислоты, т. пл. гидрохлорида 184-186 из хлорида 4-амино-3-бром-5-трифторметил бензойной кислоты и 1-этил-2-аминометилпирролидина;амид 4-амино-З-хлор- Ы - пиридил-(З) -5-трифторметилбензойной кислоты, т. яй, гидрохлорида 244-249 С (разл.), из ллорида 4-амин о-З-хлор-5-трифторметилбензойно кислоты к 3-аминопиридина; амид 4-амино- N -- хинуклидинил )J- -3-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты. т. пл. 233-23б С, из хлорида 4-амино-З-хлор-Б-трифторметилбензойной.кислоты и З-аклинохинуклидина; амид 4-амино-З-хлор- М - пириднл-(4)}-5-трифт01рметилбензойной кислоты, г. пл. 191-193 С, из хлорида 4-амйно-3-хпор-5-трифтормётилбензойной кислоты и 4-аминопи- ридина; амид 2-амино-5-хлор- М -(пиридш1-(3)-метил -3-три$торметилбе1130йнсй кислоты, т. пл, 128-129.G (разл.), из хлорида-22-амино-5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и 3-аминометилпиридина; амид 4-амино- N - (трет.) -3-хлор-5-трифторметилбензсйной кислоты, т. пл. 144-145°С, из хлорида 4-амино-3-хло1 -5-три.фторметилбензойной кислоты и трет -бутиламина; амид 4-амино-З-хлор- N -циклопропил5-трйфторметилбекзойнсй кислоты, т. пл. 126-127 С, из хлорида 4-амино.З-хлор-5трифторметилбензойной кислоты и циклопропиламина;амид 4-амино- N -(н.-бутил)-3-хлор-5трифтормётилбензойной 1{исло-{Ы, т. пл. --ГЧ-. 94-96 С, из хлорида 4-амино-3-хлор-5трифторметилбензойной кислоты и н.-бутила- амид 4-амино- N -бензил-3-хлор 5-три- фтормегилбензойной кислоты, т. пл. 134-135 С, из хлорида 4-амино-3-зслор-5- трифторметилбензойной кислоты и бензиламина;амид М- 1-этилпирролидинил-(2)метил| -4-амино-3,5-дихлорбензойной кислоты, т. пл. 98-1ОО°С, из хлорида 4-амино-3,5Д11хлорбензойной кислоты и 1-этил-2-аминометилпирролидина;амидМ- С1-этилпирролидинил-(21-метил1-4-амино-3,5-дибромбензойной кислоты, т. пл. гидрохлорида 177-178°С, из хлорида 4-амино-3,5-дибромбензойной кислоты и 1-этил-2-аминометилпирролидина; амид М- l-этилпирролидинил {2)-метю1- -2-амино-3-бром-5-хлорбензойной кислоты, , т. пл. гидрохлорида 216-217 С, из хяЪрида 2-амико-3-бром-5-хлорбензойной кислоты и 1-этил-2-аминометилпирролидрна; амид N- р.-«тилпирролидинил-(2)-метил|- -3-амино-2,5-дихлорбензойной кислоты, т. пл. гидрохлорида 204-205 С, 1-«тил-2аминометилпирролидина и хлорида 3-амино2,5-дихлорбензойной кислоты; амид Н - 1-этилпЕрролидннил-(2)-метил -2-амино-З-бром-5-фторбензойной кислоты, т. пл. 100-101 °С, из хлорида 2-амино-3бром-5-фторбвнз Ойней кислоты и 1-«гил-2ам а н ометияпир| олидина| Аналогично примеру 4 получают: амид 2-амино- М - иридкл-СЗ)-метил З-трифторметилбензойной кислоты, т. пл. 1112113-114 С, из 2-амино-З-трнфгормепш-подкисляют соляной кислотой и выдерживают бензойной кислоты и. З-амипаметидпиридпна;до кристаллизации. Температура плавления амид К- 1-этилгшрролидинил-(2)-метил -целевого продукта 192-194 С (разл.). -4-амино-2-хлорбёнзойной кислоты, т. пл.Пример 9. Гидоохлорио мида Nгидрохлорида 199-203 С, из. 4-амино-2- g- 1-этилпирролидинил-(27-метил- -2-амино-хлорбензойной кислОты и 1-этил-2-аминоме 5-хлор 3-трифторметилбензойной кислоты, гилпирролидииа;В грехгорлой колбе емкостью 100 мл . .амид, N- 1-эгилпирролидинил-(2)-мегил -при перемешивании и удалении влаги раст-2.-амино-5-бром-3-хлорбензойной кислогы,воряют 6,8 г 2-амино. 5гхлор-3 трифгорметил т. пл. гидрохлорида 210-212°С, из 2-ами- юбензойной кислоты в 15 мл сухого пиридина но-5-бром-З-хлорбензойной кислоты и 1-этил-и полученный раствор охлаждают ftbaovf до -2-аминометилпирролидина;5°С. При этой температуре вносят в колбу амид 4-амино-2-хлор- N -циклогексил-3,5 г тионилхлорида и, охлаждая льдом, раз бензоин: кислоты, т. пл. гидрохлоридамешивают массу еще в течение 2О мин. За225-229 С, нз 4-амино-2-хлорбензойной isтем добавляют 3,8 г 1-этил-2-аминсметилкислоты и циклогексйламина;пйрролидина; при этом гемперагура повышаетэтил 4-амидо N -бензил-2-хлорбензойнсйся до 10О С. После перемешивания в текислоты, т. пл. гидрохлорйда 224,5-225,5 С,чение 30 ми при 1ОО С смесь выдерживают из 4-амино--2-хлорбензойной кислогы и бен-в течение ночи. Далее добавляют ледяную зиламина;.20воду и смесь подщелачивают раствором едко амид N -этил-4-амино-2-хлорбензойнойго натра. Водную фазу экстрагируют трижды кислоты, т. пл, гидрохлорида 216-220 С,(каждый раз 100 мл) хлороформом. Соедииз 4-амино-2-хлорбензойной кислотыиэтил-ненные экстракты хлороформа промывают амина;водой,сушат сульфатом ..натрия и сгущают амид 4-амин0-2-хлор- Н -циклопентил- 25досуха в вакууме. Остаток хромагогр«{)ируюг бензойной кислоты, т. пл. гидрохлоридана колонне со 15О г силикагеля хлорофор,215-217 С, из 4-амиио-2-хлорбензойноймом и смесью хлороформ-этанол (1О:1). кислоты и циклопенгиламина;„Элюаты, содержащие целевое вещество, амид 4-амино-2-хлор-N -цийлогептнл-соединяют и сгущают досуха. Остаток крисбензойной кислоты и циклогептиламина 30галлизуют из изопрОпанола путем добавления Аналогично примеру 5 получаютамидсоляной кислоты в эфире. Температура плав2-амино-5-бром-М- пиридил-(3)-метил}.-ленйя целевого продукта 192-194 С (разп.) -З-трифторметилбензойной кислоты, т, пл. 135-137 0, из 2-амино-5-бром-3-три-, П р. и м е р 10. Гидрохлор идам ида N фторметилбензойной кислоты и з аминометил-35Ч1 этилпирролидинил-(2)-мети42-аминс 5 „ „ „„--хлор-З-грифторметилбензоиной кислоты. IT П t.) г1 Д il Н 3 ... . .А., П р и м е р 8. Амид-гидрохлорид N -Смесь 6,8 г 2-амино-5-хлор-3-грифтор 1-этилпирролидинил-(2)-метил -2-амино-5 метилбенаойнсй кислоты и 7,7 г 1-этил-2хлор-З-трифторметилбанзсйной кислогы.-аминометилпирролидина в трехгорлсй колбе В трехгорлой колбе емкостью 250. мл емкостью при перемешивании и ис-при перектешивании и исключении влагиключении влаги нагревают в масляной ванне растворяют. 6,8 г 2-ам1ШО-5-хлор-3-трйфтор- до 100°С, Затем при этой температуре и метилбензойной кислоты в 1ОО мл тетрагидр- дальнейшем перемешивании в колбу вносят рофура 1а, после чего к раствору добавляют6,5 г окиси фосфора, медленно нагревают 3,3 г (4,2 мл) триэтиламина и в охлаждаю- 15 мин до 150 С и перемешивают еще в щей среде охлаждают до -1О С. Затем притечение 2О мин при эгой температуре. Далее этой температуре, перемешивании и охлаж- смесь охлаждают примерно до 100 С, додёпии прикапывают 3,3 г этил(жого эфирабавляюг 7О мл воды нагревают до кипения хлормуравьиной кислоты. В течение 20 мин в отфильтровывают от нерастворимых часгиц. температура повышается до 10 С. ДалееПриливавием концентрированного раствора при перемешиваний медленно добавлшот 3,84 г аммиака устанавливают рН горячего фильтра-. 1-®тил-2- аминометилпирролидина, перемеши- та до 9. После охлаждения льдом o6pasosaE- вают Mafccy еще в течение. 2 час при . шийся осадж экстрагирувдг трижды (каждый азатемЕ4адерживак твтеченквночиприэт6Й 5 зьяороформом, .Соединенные температуре. Дал ее сгущают в ва1 суумедосзтШ4 экстракты промывают водой, сушат сульфа-остаток растворяют в хлороформе, хлорофс м-- том катрая и сгущают досуха в вакууме, ную фазу промывают раствором бикарбоната Твердый остаток перекрисгаллизовывают из натрия и затем водой, сушат над сульфатом небольшого количества изопропанола. В ренатрия и в вакууме после чего сгущают зульгаге повторного растворения в изопро суха. Остаток растворяют, в изопропайояе,паноле подкисления солянс кислотой в эфи592351-13 у592351.,4 )e « кристаллизации получают гидрахлорид,/фракций после перекристаллизации из наО т. пл. 192-194°С (разл,).пропанола в присутствии соляной кислоты в При м е р 11. Гидрохлоридамида N-эфирю получают целевой, продукт, т. пл. 1-Зтилпирролидинил-(2)-метил -2-амино-192-194 С (разл.). .5-хлор-3-трифторметил6ензойной кислоты.Пример 14. Гидрэхлоридамида NРаствор 2,40 г 2-амино-5-хлор-3-три-- 1-этилпирролидинил-(2)-метил , -2-аминс фторметилбеизойной кислоты 2,56 г 1-этил--5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты. -.2-аминометилпирролидина, 2,0 г триэтил-5,4 г 10,042 моль) 1-эгил-2-аминометиламина, 2,84 г эфирата фторида бора в 100 млпирролидина растворяют в 100 мл пиридина, толуола нагревают 22 час с обратным хо- охлаждают в ванне из льда и метанола до лодильником. Образовавшуюся воду в аппара.- 20°С и затем к полученному раствору при те Сокслета удаляют с помощью безводного перемешивании прибавляют смесь 1,4 г сульфата магния. Затем реакционный раствор (0,0102 моль) треххлористого фосфора сгущают в вакууме до половины вго отэъемав 14 мл пиридина. Далее смесь перемеший промывают 1О%-ным раствором едкого- 5 вают при комнатной температуре в течениенатра, а затем 10%-нсй соляной кислотой1 час. После этого- В1 сх:яг в нее 4,8 г и водой. После сушки органическую фазу {0,О2 моль) 2-амино -5-хлор.-3-трифторме.. упаривают в вакууме и полученный маслянис- тилбензсйнсй кислоты и нагревают 4 час тый остаток- от упаривания перекристаллизо-дЬ80 С. Растворитель отгоняют в вакууме вывают из изопропанола путем добавления 20 иостаток разделяют На воду и хлороформ. Орсоляной кислоты в эфире. Температура плав-ганическую фазу повторно промывают водой, ления целевого продукта 192-194°С (разл.).сушат сульфатом натрия, и сгущают досуха в Приме р 12. Гидрохлоридамида N-вакууме. Остаток очищают хроматографией на |1-этнлпирролидинил-(2)-мбтил}-2-амино-5-колонне сЫ80г силик9Г ля (хлороформ:мвтахлор-З-трифторметилбензойнсй кислоты.25 нолв9:1). Соответстаующиефракции упаривают, 5,07 г метилового эфира 2-амино-5-хлор-.маслянистый остаток растворяют в небольшом З-трифторметилбензойной кислоты, 12,8 .(сотичестве изопропанола и соляной кислотшЧ 1-этил-2-аминометилпирролидина и 0,3 г в эфире при добавлении простого эфира осажхлорида аммония нагоевают 12 час до 11 оЯз.дают гидрохлорид. Кристаллический продукт Продукт реакции разделяют на уксусный эфирно отсасывают, промывают изопропанолом и и воду и органическую фазу сушат сульфатомпростым эфиром и высушивают на воздухе, магния. Оставшийся после отгонки в вакууме.Температура плавления целевого продукта остаток очищают хроматографией на колонне192-194 С (разл) с силикагелем (хлороформ:метанол 8:2). По-п р и-м е р 15.Гидрохлоридамида N, лученные фракции соединяют, растворитель уда-i ,{ 1.-эгилпирролидинил-(2 )-метил -:г-аминопяют в вакууме. Остаток растворяют в прос--5-хлор-З-трифторметилбёнзойной кислоты, том эфире. В результате добавления изопропа- Раствор 0,64 г 1-этил-.2-аминометилпирнольной соляной кислоты выкристаллизовывает- ролидина и 1,04 г трифенилфосфина в 6 мл ся гидрохлорид целевого соединения. Последимети1 ормамида при перемешивании и двухкратной перекристаллизации изопроп но-20°С приливают к раствору 1,О7 г 2-амилом т. пл. целевого продукта 192-194 Сно-5-хлор-З-трифторметилбензойной кислоты (разл.).и 1,2 г ди(2-пиридил)-дисульфида в 4 мл П р и м е р 13. Гидрохлоридамида N -диметилформамида. После перемешивания в - 1-этилпирролидинил-(2)- 1етил -2амино- течение 8 час при 20°С и отстаивания в те-5-хлор-З-трифторметилбензсйнрй кислоты.чение ночи раствор сгущают досуха в вакуу.Раствор 1,3 г трифенилфосфина в 25мл,ме. Остатсж очищают хроматографией на кочетыреххлористогоуглерода нагревают,54iacлонне с Зи г силикагеля {хлороформ:этанал t: обратным холодильником. Зачтем в охлаж-1О:1). Элюаты сЬединяют и сгущают досуденный до 5 С раствор вносят О,6 г 2-aMH-jQхаГ Остаток перекристаллизовывают из изоно-3-трифт6рметил-5-хлорбензойнай кислотыдропакола путем добавления соляной кислоты в 25 мл четыреххлористого углерода и вы-в эфире. Температура плавления целевого держивают 1,5 час при комнатной темпера-продукта 192-194 С (разл.). туре. После этого в этот раствор вносятПример 16. Амид М - 1-этилпиррОли1,9 г 1-этил-2-аминометилпирролидина и ,,5динил-(2)-метил -2-амино-3- зшор-5-трифторсмесь нагревают 6 час с обратным холодиль мети л бен земной кислоты (т. пл. гидрохлорида НИКОМ. Раствор отдекандируют от осадка191-193°С. и упаривают досуха в вакууме. Остаток отЭто соединение получают по примеру 8 из упаривания очищают хроматографией-на ко-2-амин -3-хлор-5-трифторметилбензойной лонне с силикагелем (хлороформ :метанол 0кислоты (т. пл. 188-190 С) и 1-этил-Л8:2). Из остатка от упаривания подученных -аминометилпирролидина.: Пример 17. Гндрохлорндамида 14 1-этилйгарролидинил-(2)-метил -2 амино-5-хлор-3-трифторметилбенаойной кислоты. 1,28 г 1-«тил-2-аминометнлпирролидина и 2,39 г 2-ам1шо 5-хлор-3-трифторметил бензойной кислоты нагревают 1 час до 150 Реакционную смесь хроматографируют на колонне с силикагелем (хлороформ:этанол 8: н соотвегствующий элюат сгущают. Остаток растворяют в простом эфире и целевой продукт осаждают путем добавления соляной кислоты в этаноле. Температуоа плавления ц левого соединения 192-194 С.(разл.) (из этанола). Аналогично получают следующие соединения:амид Ц - 1-этилпирролиди Шл-12)-метилП -2-амнно-З-хлор-5-метилбензойной кислоты, т. пл. 89-91 С; амид Н- 1-этилпирролидинил-12)-метил -2-амино-3-хлор-5-нитробензойнсй кислоты, т. пл. 157-160 С; амид N - | 1-этилпирролидинил-(2 )-метил .-4-амино-З-хлор-5-фторбензойной кислоты, т. пл. 1О2-1О4 С; амид-гидрохлорид N - 1-этилпирролидинил )-метил -2-амино-3,5-дихлорбензсйной кислоты, т. пл. 190-192°С; гйдрохлоридамвда М - 1-атилпирролидинил-(2)-метил -2-амино-5-бром-3-хлорбензойной кислоты, т. пл. 21О-212°С; гидрохлоридамида 4-тамино 2-хлор- N-циклогексилбензойной кислоты, т. пл. 225-229 С; гидрохлорвдамвда 4-амино- N -бензил-2- -хлорбензсйной кислоты, т. пл. 224,5-225,5° амид 4-амино-2-хлор-N -диклогексил-N-метилбензойной кислоты, т. пл.. 166-170 С гидрохлорндамида.Ы - 1-этилпирролидинил42)-метил -4-амино-3-хлор-5-трифторметил бензсйной кислоты, т. пл. 17О-173 С; амид 2-амино-5-хлор- Н - пиридил-(З)-метил -3-трифторметилбензсйной кислоты, т. пл.128-129°С 1разл).

Ф ормула изо

р е т е н и я 1. С.йособ полупения амидов аминобензой-.. ней кислоты общей формулыгде а| если аминогруппа находится ь положении 4 фенильного ядра то Я - 8ТИламиНО-, циклопентиламйно-, циклогексиламкно-., циклогепгиламинс., М - метшшиклогексилами1Ш)

H°R

ъ но-.,, бензнпамино- и;ш 1 эгилпирродидинилЧ2)-аминометнпгруппа, RI-хлор в положении 2 фенильного ядра, R .водород, или, б) если аминогруппа находится в любом положении фенильного ядра, roR -алкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода, цикле алкиламиногруппа с 3-7 атомами углерода, бензиламино- или хинуклидиниламиногруппа или группа формулы; (СН|) гдеЙц- пиридилгру1ша или замещенная восположении 1 алкильной группой с 1-3 атомами углерода пирролидинильная или пиперйдильная группа, или, если TI - число 2 или 3, также имидазолинильная, пирроли пиперидиновая или. морфолиновая группа; П - число о, 1, 2 или 3; R - водород, хлор или бром/ 2, трифтормегильная или нитрогругша, или, если К.ц замещенная в положении 1 алкильной группой с 1-3 атомами углерода пирролидинильная или пиперидвльная группа, также фтор, хлор, бром или мётильная группа, или их солей, отличающийся тем, что аминобензойну.ю кислоту общей формулы где RI и RT. имеют вышеуказанные знаения, . или ее функциональные производные под- ергают взаимодействию с амином общей ормулы где Uj имеет вышеуказанные значения,, шга его функциональными производными в случае, если используют карбоновую кислоту общей формулы II , при температуре (-250°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. i, о т л и ч а ю щ н йс я тем, что в качестве функционального производного карбоновсЛ кислоты общей «рормулы П Используют ее сложный эфир, 1-«мидазолилпроизводное, галОгенид, ангидрид, смещанный ангидрид, W -аыилоксинмид.

: / : 17:/:;. : . : .Me : ацилокситр1А})ен1шфс сфОниевую соль или, еслиПриоритет по пуыхтам

аминогруппа находится в положении 2, гак-O3.il.75 по пп. 1 и 2.

же ее ангидрид изатокмслоты..10.08,76 по п. 3.

3,Способ по пп. 1 и 2, о т п я: ч а к -Источники информации, прикятые во внищ и и с я тем, что в качестве функцио--мание при-эксиергизе; цельного производного амина общей формулыШ1, Бюлер К. н Пирсон Д. Органическне

используют фосфазопроиаводцое.синтезы, М., Мир, 1973, ч. 1, с. 384-393.