Фосфорилированные амино-1,3,4-тиадиазолы, обладающие фунгицидной активностью Советский патент 1982 года по МПК C07F9/44 A01N57/00 

(Sf) ФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ АМИНО-1 , 3 ,-ТИАДИАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение касается синтеза биологически активных химических соединений, в частности синтеза фосфорилированных амино-1,3, тиадиазолов, которые обладают фунгицидной активностью и которые можно применять в сельском хозяйстве.

Известен фунгицид, действующим веществом которого является 0,0-диэтил-5-бензилтйофосфат (кетацин), который применяется для борьбы с пирикулярией риса р J.

Известны 2-амино-1.3. тиадиазолы общей формулы

К-1 О

Е- С--.С-ИНРХг

. . .. у . , где R - алкил, арил;

X - галоген,

являющиеся наиболее близкими по структуре к новым соединениям и .при:меия1ощиеся как полупродукты синтеза фармацевтических препаратов 2.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются .новой химической структурой фосфорилированных амино-1,3,-тиадиазолов, которая выражается следующей общей формулой

в-(; хД-н4 V,

где R - Н, алкил с 1-3 атомами уг.лерода, фенил, трифторметил;

R - метил;

:Y - фенокси, 2-амино-5-этил 1.3,тиадиазолил;

ciHj

-Р;

Z-H, могут сущесТ таутомерных форм: N-ж X Б E-d VK-K K-ol OE Синтез соединений осуществляется при реакции хлорангидридов фосфоновых (тиофосфоиовых) кислот с 2-амин -5 алкия.(арил, галоидметил)-,3,-Тиадиазолами в присутствии акцепто ра хлористого водорода в растворите ле и без растворителя. Фосфорилирование 2-амино-5-алкил -1,3 тиадиазола проходит по.экзоциклическому атому азота: R - С x x-d-NHe+dl(4 i-r 4...-}ra-i +Hdi ОЕ в реакциях тиофосфорилирования н блюдается образование смеси продуктов моно- и бис-фосфорилированных т адиазолов; 5 dH к-к N--к ч-(1гР B-CVii NH (i.H, Y ,. OdeHs ,-СН . Строение полученных соединений подтверждено методом ИК-спектроскоп и ЯМР на ядрах Н и Р . В примерах приведены способы получения фосфорилированных амино-1,3 -тиадиазолов и их свойства. Пример. 5-Пропил-1,3, адиазЬлил-2-амидо-О-фенилметилфосфо нат. К раствору 5,3 г (0,037 моль) 2-амино-5 Пропил-1,3,тиадиазола и 3,73 г (0,037 моль) триэтиламина в 200 мл хлороформа при перемешивании прибавляют -по каплям 7,1 г (0,037 мо хлорангидрида О-фенилметилфосфоново кислоты при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляют на ночь затем промывают соляной кис4лотой и 200 мл воды. Органический слой сушат над . Растворитель упаривают, оставшееся масло обрабатывают метанолом и получают 5-пропил-1,3,+ Tиaдиaзoлил-2-aмидo-0-фeнилмeтилфocфoнaт . Выход 32, т. пл. 120-122С, Найдено, : N 3, 14,21; S 10,90; 10,66; Р. 10,81; 10,9. ,,Ыз5Р. N ,13; S 10.78; Вычислено, %: Р 10,42. Пример 2. 5 3тил-1 , 3. тиaдиaзoлил-2-aмидo-0-фeнилмeтилфocфoнат. i К раствору i,75 г (О-,025 моль) 2-амино-5-этил-1,3,-тиадиазола и 2,5 г (0,025 моль) триэтиламина в 300 мл хлороформа прикапывают 5,22 г (0,025 моль) хлорангидрида 0-фенилметилфосфоната. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 45-50С, затем охлаждают до комнатной температуры и промывают 200 мл холодной воды, затем сушат над . Растворитель отгоняют, оставшееся масло обрабатывают водой и получают 5 этил-1,3,тиaдиaзoлил-2-aмидo-0-фeнилмeтилфocфoнaт . Выход т. пл. 112С (из бензола). Найдено, %: N 15,10; 15,0; Р 11,16 10,95; S 10,79; 11,07. 14,83; Р 10,92; Вычислено, %: S 11,32. Пример 3. 1,3,4-Tиaдмaзoлил-2-aмидo-0-фeнилмeтилтиoфocфoнaт . В реакционную колбу помещают 2,33 г (0,024 моль) 2-амино-1,3,4-тиадиазола с эквимолярным количеством триэтиламина, затем приливают 5 г (0,024 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты. Через 30 мин добавляют 300 мл бензола и кипятят 2ч. Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, оставшееся масло промывают гексаном и получают 1,3,4-тиадиазолил-2-амидо 0-фенилметилтиойосфонат. Выход т. пл. 131-132 0 (из бензола). N 15,20; 15,14; Найдено, %: Р 11,49; 11,76; S 23,59. СоН QN..S2P, Вычислено, %: N 15,48; Р 11,41; S 23,64. Из 2-амино-5-метил-1,3.4-тиадиазола и хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты ан.чпогицно по-амидо-0-фенилметилтиофосфонат. -ход т. пл. 121С (спирт). Найдено, %: N 15,03; 15,01; Р 10,69; 10,72; S 22,41; 22.,А, C.oiWON,S,,P. N U,72; Р 10,85; Вычислено, S 22,7. В спектре ПМР 1 ,3, тиадиазолил-2-амидо-О-фенилметилтиофосфонатанаблюдается дублет метинового протона с химическим сдвигом 8,52 м.д. и константой спин-спинового взаимодействия „ 3,5 Гц (спектр снимался в растворе CDClj). При снятии спектра этого соедине ния в дейтерированном диметилсульфо ксиде наблюдается также дублет для метинового протона с химическим сдв константой спинспинового взаимодействия р 3,5 Гц При гетероядернои Н-(Р) резонанс подавляется спин-спиновое взаимодей ствие метинового протона с атомом ;фосфора и для метинового протона на блюдается синглет. В спектре наблюдается также дублет для метильных протонов с химиче ким сдвигом сГ1,9б м.д. и константо спин-спинового взаимодействия ТГрн 10,5 Гц.. Пример i. Реакция 2-амино -5-этил-1,3,тиадиазола с хлорангидридом 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты. В реакционную-колбу помещают 6 г (0,029 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфонозой кислоты 3,8 г (0,029 моль) 2-амино-5 этил-1,3, -тиадиазола и эквимолекулярное количество триэтиламина. Смесь оставляют на 1 ч, затем приливают бензол и кипятят в течение 7 м. Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, оставшееся масло подве гают колоночной хроматографии на силикагеле, вымывая смесью ацетон-гексан, получают 5 этил-1 , 3,+ тиaдиaзoлил-2-aмид-0-фeнилмeтилтиoфocфoнaт . Выход 26, т. пл. 85 спирт). Найдено, I: N ,18; Р 9,86; S 21,53; 21 ,30. ONjS P. Вычислено, %: N , Р 10,35; S 21,42. Кроме того, получают -3 Феноксиметилтиофосфинил-5 этил-1,3,-тиадиазолинил-2-амидо-О-фенилметилтиофосфнат. Выход 35,2,; т. пл. (спирт 12,58; S 20,81 ; 20,52. QgH2 02NySjP,2. Вычислено, 1: N 8,95; Р 13,19; 20,49. Пример 5. 3 Метил-1 ,3, Tиaиaзoлинил-2-aмидo-0-фeнилиeтилтиoфocoнaт . В реакционную колбу помещают 6,6 г (0,027 моль) йодгидрата-2-имино-З-метил-1 , 3 ( тиадиазолина и 5,6 г (0,05 моль) тризтиламина и добавляют 5,58 г (0,027 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты. Затем добавляют 200 мл бензола и кипятят 6 ч. Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, вес оставшегося масла 7,2 г. При помощи колоночной хроматографии выделяют 3 метил-1 , 3 , тиадиазолинил-2-имидо-О-фенилметилтиофосфонат. Вых.од т. пл. 50-51 0 (эфир). Найдено, %: С 41 ,53; tl ,78; N U,52; ,66; Р П ,07 И 4,22; 4,29; 10,83. C,ofl, 42,09; И i4,23; Вычислено, /о. Р 10,85. 6. бис-(5-Этил-1,3,Пример-тиадиазолил-2-амидо)метилтиофосфонат В реакционную колбу помещают 3,87г (0,03 моль) 5-этил-2-амино-1 , 3 , тиадиазола и эквимолекулярное количество триэтиламина, затем добавляют ,8 г (0,03 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновоР1 кислоты. Через 30 мин приливают бензол и кипятят 4 ч. Раствор отфильтровывают, растворитель отгоняют, оставшееся масло через сутки закристаллизовывается, кристаллы представляют бис-(5 этил-1,3,тиадиазолил-2-амидо)метилтиофосфонат. Выход 36,6/0; т. пл. 17+-175°С спирт Найдено, %: Н 5,26; 5,63; N25,72; 25,53; Р 8,93; 8,76; S 28,37; 28,18. .N,4)1 . ) 6 %: Н 4,52; N 25,13; Вычислено, Р 9,26; S 28,76. П 1 и м е Р 7. 5 Метил-2-амидо 1,3 ,4-тиадиазолил-О-этилметилтиофосфонат. В реакционную колбу помещают 6,1 г (0,053 моль) 2-амино-5-метил-1,3, -тиадиазола и 8 г триэтиламина, затем добавляют 5,6 г (0,0353 моль) хлорангидрида 0-этилметилтиофосфоновой кислоты. Смесь нагревают при 807590 С в течение 1 ч 30 мин, затем добавляют 200 мл бензола и кипятят 6 ч Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, вес оставшегося масла l,k г. При помощи колоночной хроматографии выделяют 5 метил-2-амидо-1,3,-тиадиазолил-О-этилметилтиофосфонат. Выход 7, т. пл. 103-10 4 С (спирт Найдено, %: G 30,31; 30,27; Н 5,59; 5,11; N 17,89; 17,62; Р 13.70; 13,93. C,). Вычислено, %: С 30,36; Н 5,09; N 17,70; Р 13,05. Пример 8. N-Феноксиметил-тиофосфинил-5-трифторметил-1 ,3 , aдиaзoлйнил2-aмидo-0-фeнилмeтилтиoфocфoнaт. В реакционную колбу помещают 3,5 г (0,02 моль) 5-трифторметил-2-амино 1 ,3,-тиадиазола и 2,1 г (0,02 ,моль триэтиламина, затем приливают,2 г (0,02 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты. Через 1 ч добавляют бензол и кипятят 6 ч. Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, оставшееся масло промы вают гексаном и эфиром. Получают N-3-феноксиметилтиофосфиния-5 трифторметил-1 , 3,4-тиадиазрлинил-2-амидо-0-фенилметилтиофосфонат. Выход 43,3%; т. пл. (эфир). Найдено, %: С 0,11; 0,32; Н 3,23; 3,08; N 8,28; 8,03. CiTlI eOaN S PjPi. Вычислено, %: С ,07; Н 3,16; N 8,24. Полученные соединения представлены в табл. 1. Пример 9. Опыты по изучению фунгицидных свойств предлагаемых соединении против пирикуляриоза риса проводят в оранжерейных условиях на сорте риса ВРОС 3716. Растения выращивают в горшках до стадии листьев. Заражение проводят споровой суспензией гриба Piricuiaria oryzal, 2 выращенной на морковной среде. Густота суспензии 150000-200000 конидий в 1 см , После заражения растения выдерживают во влажной камере 2 ч при 2б С и относительной влажности воздуха 1001. Учет пораженности растений проводят на 7-10 день после заражения. При изучении защитного действия заражение проводят спустя сутки после обработки растений фунгицидами. Соединения испытывают в концентрациях 0,05 и 0,025 по действующему веществу. В качестве эталона берут кетацин. Результаты представле:ны в табл. 2. Из таблицы видно, что соединения обладают высокими фунгицидными свойствами на уровне эталона-кетацииа. Пример 10. фунгицидная активность соединений для вегетативных органов Piricularia oryzal. Препараты растворяют в ацетоне и вводят в расплавленный глюкозо-морковный агар (температура среды 50-60°С ;в стерильных условиях перед разливкой по чашкам Петри. Опыты повторяют четыре раза. В опытах эталоном служит кетацин. Фунгицидность соединений характеризуется способом единичная доза-эффект (подавление роста колоний гриба, %) и определяется по формуле Аббота. Результаты представлены в табл. 3. В результате проведенных исследований в опытах in vitro выявлена высо|Кая фунгицидная активность соединений для Р. oryzai, равная или выше эталона-кетацина. Подавление роста мицелия гриба для экспериментальных соединений составляет 82-100;, для кетацича - 82. Следовательно, фосфорилированные амино-1,3, -тиадиазолы по фунгицидной активности не уступают зтэлонукетацину. п Эффективность соединении против

ЙНз

/

1з F.e-.Vci.-K-P.

odgHs

K-Y i/dH, H5Cie-dlJe-iTH-p ;

,H

VY9

H7ej-(i A-NH-p ;

odgH ,/dH3

OdeHs

Кетацин

0,003

20

.0,003

100

0,003

73

2

68

86

73

9i Таблица2 пирикуляриоза риса