Способ получения производных цефалоспоринов или пенициллинов Советский патент 1975 года по МПК C07D499/10 A61K31/43 A61K31/545 A61P31/04 C07D499/42 C07D501/04 C07D501/57 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ ЙЛИТПЁНИЦИЛЛЙНШ i, .. , где М.В и (Z) имеют приведенные значе .л , т каждый из символовС,К И. J означает водород, нитро-. метилсульфонил, группу ,°. цианогруппу, ;подаёрган:)т взаимодействию с амином в присутствии кислоты. Из аминов можно применять анилин, гидразин или производные гидразина, такие как фенилгидразин,2,4-динитрофенилгидразин. Кислотным катализатором может быть сильная органическая или неорганическая кислота, например соляная или П-толуолсульфокислота. Предпочтительно использовать гидрохлорид анилина, который служит и кислотой и амином. Условия реакции регенерации подбирают так, чтобы не употреблять нежелательный гидразин и чтобы де происходило циклизации. Реакцию осуществляют предпочтительно в среде низшего спирта, содержа щего 1-5 углеродных атомов, например метанола, этанола и тому подобное, но можно и в среде других растворителей, например диметоксиэтана или диметияформамида. Реакцию проводят при 20-22 С. : П р и м е р. А. Бензгн филовыЙ эфир |7-метокси-7-аминоцефалоспорановой кисло1ты. .:. Перемешивают в течение , сыесъ flOO мг порошкообразного 2,4-динитрофенил Iгидразина, 85,5 мг моногидрата П -толуолЬульфокислоты в 3 мл абсолютного этанола. ;Вносят раствор ЗО4 мг бензгищзилового iэфира 7-метокси-7-(,П-Ш1тробензилиденамино)цефалоспорановой кислоты в 3 мл этанола и 0,5 мл хлор стого Метилена. Смесь Шеремешивают ЗО мин, фильтруют, пирог промывают этанолом, фильтраты упаривают под вакуумом при комнатной температуре :или ниже. Твердое вещество (остаток) нес колько раз промывают эфиром и сушат Iструей азота. Оно представляет собой тозилатную сот, бензгидрилового эфира 7-ме токси-7-.щнс -ц фапосп(ановой кислоты. Тозилатную соль переводят в свободный йн следующим образом. Готовят смесь 3,5 мл эфира, 0,5 мл этилацетата, 2 мл . --v ;-:- . ,- ---v--:-; -: -----r:--: ;-:--r-rV-.rvi;:V-3- ;;:,::;.;. . .. iBOflbi и 22 МГ дикалийфоофйтЙ (KgHPO .). -Вносят в нее 100 мг тознлатной соли , бензгидр алового эфира 7-метокси-7-амино :цефалоспорановой кйслоть и смесь энерЖД Швз6аптывдют несколько минут. После разделения фаз водную фазу вновь экстра.гируют эфиром, объединяюторганические I фазы, сушат беаводньш сульфатом магния |и упаривают под вакуумом, в остатке получвют смолистое вещество. Продукт несколько раз растворяют в небольшом обьеi ме хлороформа и вноыь упаривают в глубоком в5о е, в остатее --смола: -;ик-и ЯМР пектры продукта подтвержда|ют структуру бензгидрилового эфира 7-метокси-7-аминоцефалоспорановой кислоты. . Б. Бензгидриловый эфир 7-метил-7 аминодефалоспорановой кислоты. Смесь 109 мг порошкообразного |2,4-динитрофеш1лгидрааина, 106 мг моно« идрата П -толуолсульфокислоты и 10 мл i абсолютного этанола перемешивают. 30 мин. Вносит в смесь раствор 300 мг б. |згидрилового эфира 7-метил-7-Н-ш}тро бензилиденамино)-дефалоспорановой кисло|ты в 3 мл этанола. Смесь продолжают перемешивать еще 30 мин,, фильтруют ПИ рог хорошо промьшают этанолом, фильтраты упаривают под вакуумом при комнат-. температуре или ниже комнатной, . Остаток представляет собой тозилатную соль бензгидрилового эфира 7-метил-7 -аминоцефалоспорановой кислоты, которую переводят в свободное основание. Тоаилатную соль переводят в свободтный амин следующим образом. Готовят :смесь 3,5 мя эфира, 0,5 мл этилацетата, 2 мл воды и 22 мг. дикалийфосфата. Вносят 100 мг тозилатной соли бензгидриловохчэ эфира 7-оксиметил-7-аминоцефалоспорановой кислоты и смесь энергично .взбалтывают несколько минут. После разделения фаз водную фазу вновь экстрагируют эфиром, объединяют органические фазы и сушат безводным сульфатом магния, упаривают под вакуумом, в остатке получают смолистое вещество. Его несколько раз растворяют в небольших объемах хлороформа и упаривают в глубоком вакууме, в остатке - смола. Это вещество имеет ИКи ЯМР-спектры аналогичные опйсанньш. В. Бензгидриловый эфир 7-оксиметил-7аминодефалоспорановой кислоты. Смесь 100 мг порошкообразного 2,4-динитрофенилгидразина, 85,5 мг моногидрата in -толуолсульфокислоты и 3 мл абсолютного этанола перемешивают ЗО мин.

Шриливают раствор 304 мг бензгидрилово го эфира 7-оксиметип-7-(4-нитробензил|иденамино)-цефалоспорановой кислоты в 3 I мл этанола и 0,5 мл хлористого метилена I Смесь продолжают перемешивать еще ЗО мин, фильтруют пирог, промывают этйно: ЛОМ, фильтраты упаривают под вакуумом при комнатной температуре или ниже.

ИК-спектр поглощения (СНС1 „парообразный) полученной в остатке смолы: . -лактам (5,60 мк) и эфир (5,76 мк). Вещество представляет собой тозилатную соль бензгидрилового эфира 7-оксиметил-7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Приготовляют смесь 3,5 мл эфира,

0,5 мл этилацетата, 2 мл воды и 22 мг j дикалийфосфата. Вносят еще 1ОО мг този- члатной солц бензгидрилового эфира 7-окси i метил-7-аминоцефалоспорановой кислоты и : смесь энергично взбалтывают несколько минут. После разделения фаз водную фазу I вновь экстрагируют эфиром, объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в остатке получают смолистое вещество Его несколько раз растворяют в небольших объемах хлороформа и вновь упаривают в глубоком вакууме, в остатке - смола.

Этот продукт, бензгидриловый эфир 7-оксиметил-7-аминоцефалоспорановой кислоты очищают методом тонокослойной.хромато: графии на сш1икаг(эпё с использованием системы. эс|шр/адетат.

I Г. Бензиловый эфир б-оксиметил-6-аминопенициллановой киспоты.

Используя методы, описанные на стадиях А, В и В, получают тозилатную соль ;-бёнз илрв6со эфира 6-оксиметил-б-амино

пенициллановой кислоты, т.пл. 168-169 С , Найдено, %: С 54,О1; Н .5,59; N 5,42; S 12,54.

:

S3H29 N

j Вычислено, %: С 54,31; ,55. N5,51; Sl2,61, i: ;

: После обработки водным дикалийфосфа- том аналогично описанному на стадиях ; А, В и В получают смолу, представляющую собой бензиловый эфир б оксиметил-б-

i -аминопенищ1ллиновой кислоты. Продукт

дает в основном одно пятно при тонкоогрйной хроматографии на 250 силикагельных пластинах, проявляемых 50% этилацетата в бензоле.

Д. Вензиловый эфир 6-метил-6-аминопенициллановой кислоты. Аналогичным способом получают 19,5 мг бензилового эфи ,. ,6

ра 6-мвтвлг© гаминопенидиллановой кисло; ты, ;.. -

I Е, Вензи повый зфцр 6-этил-6-амино. iпенициллановой кислоты. 5 ; Описанным способом получают 48 м б.ёнзилового sijaipa 6-этил-6-аминопеницил;л&новой кислоты,

; Структура полученных соединений дока;з5ана jAaHHbiMH ИКт« ЯМР-спектров. 10 ; Ниже перечислены соединения, которые ; можно синтезировать описанными в приме- .ра 4eтoдaми. Эфир получается во всех ;случаях, особенно же в пенициллинрв&м ряду образуется бензиловый эфир. У кисло 15 цефалоспорановых (цефалоспоринового ряда получают либо бензгидриловый, либо три; хлорэтиловый эфиры:

; 7-амино-7-метилцефалоспорановая кислота,

20 ; 7-амино-7-этилцефалоспорановая кисло та, .

; 7-амино-7-пропилцефалоспорановая кис|лота,

ji . 7-амино-7-метоксицефалоспорановая 25 кислота,

7-амино-7-этоксицефалоспорановая кис, лота,

г 7-амино-7-бутоксицефалоспорановая : кислота,

30; 7-амино-7 -метилтиоцефа лоспорановая :кислота,

|| 7-амино-7-этилтиоцефалоспорановая кислота,

7-амино-7-изопропилтиоиефалоспорано35 вая кислота,

7 -амино-7-ацетилцефалоспорановая кислота,

7-амино-7-пропионилцефалоспорановая .кислота,

7-амино-7-трифторметоксицефалоспорановая кислота,

7-акщно-7-трифтормети лтиоцефалоспора новая кислота, /- v

7-амино-7-Хлорцефалоспорановая кисло45.Tft,.

7-амино-7-бромцефалоспорановая кислога,

I

7-амино-7-фторцефалоспорановая кисло;Та,

50

7-амино-7-дифторметилпефалоспоранова кислота,

; 7-амино-7-ацетоксицефалоспЬрановая кислота, 7-амино-7-ч1ропионилоксицефалоспорано55

вая кислота,

7-амино-7-оксиметилцефалоспорановая кислота.

г .-ii:j.,,.l:.

Л . 7-амино-7-(Д -метил )оксиметилцефа fлоспорановая кислота, 7 аминр-7-(rt -изопр0 1шл)оксиметилцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-( -4дааноэтил)цефалоспор новая кислота,, 7-амино-7-( J3 -нитроэтил)цефалоспор новая кислота, 7-амино-7-( -4 0рмилэтил)цефалосп рановая кислота, 7-ам;ино-7-аллилцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-бензилцефалоспорановая кис лота, 7-a 4инo-7-циaнoцeфaлocпopaнQвaя кислота, 7-амино-7-нитрозоцефалоспорановая кислота, 7-ймино-7-карб амоилцефа лоспорановая кислота,. 7-амино-7-карбоэтоксицефалоспоранова кислота, 7 -амино-7 -сульфоцефалоспоранрвая кис лота, 7-амино-7-сульф моилцефалоспоранова кислота 7 -амино-7 -мети лсу льфоцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-фосфоцефадоспорановая кислота, 7-амино-7-нитроцефалоспорановая кис.лота,, 7-амино-7 5оксицефалоспорановая кислота,;: 7 -амина-7-Дйтйокарбоксицефалоспорановая кислота,. 7-амиио-7-диметиламиномети лцефалоспорановая кислота, 7-амино-7-метил-3-метилдецефалоспр рановая кислота, 7 -амино-7-этил-З-хлорметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-пропил-3-карбамоилоксидецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-мерокси-З-мети лдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-этокси-3-хлорметилдецефалоспорановая кислота, I 7-амино-7-бутокси-3-карбамоипоксиме тилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-метилтио-3-метилдецефало спорановая кислота, 7-амино-7-этилтио-3-хлорметилдецефа : лоспорановая кислота;, 7-амино-7-иаопропилтио-3-карбам оилоксидецефалоспорановая кислота,

oft 7-ймино-7-ацетил-3-метилдецефалоспорановая кислота, 7-аминр-7 -лропирнил-З-хлорметилдецеф лоспррановая кислота, 7 -амино-7-трифторметокси-3-мети лде- цефалоспорановая кислота, ; 7-амино-;-7-трифторметилтиц«-3-метйяде,це4шлоспорановая кислота, : 7-амино-7 -хлор-3-мети ддецефалоспора новая кислота,: 7-амино-7-бром-3-карбамоилоксиметилдецефалоспорановая кислота, I 7-амино-7-фтор-Зг-карбамоилоксиметил1 деце«|алос11Орановая - кислота, , 7-амйно 7- дифторметил-3-метилдецеф лоспорановая кислота, : 7-амино- 7-ацетокси-3-метилдеце(|йло спорановая кислота, i 7-амино-7-пронионилокси-3-карбамоилi оксиметилдедефалоспорановая кислота, j 7-амино-7-оксиметил-3-метилдецефало;спорановая кислота, i 7-амино-7-{0 -метил )оксиметил-3-меI тилдецефалоспорановая кислота, I 7-амино-7-(01 -изопропил)оксиметил; -3 -карбамоилоксиметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7:-.( -циацоэтилХ-З-метилде цефалоспорановая кислота, 7-амино-7-(. -нитроэтил)-З-г-метилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-( -формилэтил)-3-карбамоилоксиметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-аллил-3-хлорметилдецефало,спорановая кислота, 7-амино-7-бензил-3-метилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-циано-З-карбамои локсиметилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-нитрозо-3-хлорметилдедефалоспорановая кисЛота, 7-амино-7-карбамоил-3-метилдецефалрспорановая кислота, 7-амино-7-карбоэтокси-3-хлорметипдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-сульфо-3-карбамоилоксиметилдедефалоспорановая кислота, 7-амино-7-су льфамои л-3-хлормети лде цефалоспорановая кислота, 7-амино-7-метилсульфо-3-метилдецефалоспорановая кислота, 7-амино-7-фосфо-3-карбамоилоксиметилдецефалоспорановая кислота, 7-аминр-7-нитро-3-метилдедефалоспо, рановая кислота, i 7-амино 7-карбокси-3-хлорметилдеце фалоспорановая кислота.

7-амино-7-дитиокарбокси-3-карбамоилоксиметилдецефапоспорановая кислота,

7-амино-7-ДИметиламинометил-3-мегтилдецефапоспорановая кислота,;.

б-амино-б-пропилпенициллановаа кислота,

6-амино-6-метоксипенициллановая кислота,

б-амино-б-этоксипенициллановая кислота,

6-амино-6-бутоксипенициллановая кислота,

б-амино-б-метилтирпенициллановая кислота,

6-амино-6-пропи лтиопени циллановая кислота,

6-амино-6-бутилтиопени Щ1 ллановая кислота,

6-амино-6-ацетилпенициллановая кисло: та,

6-амино-б-пропионилпенициллановая кислота,

6-амйно-6-(Д -цианоэтил)пенициллано вая кислота,

; 6-амино-6-( J5 -нитроэ ил)пенициллановая кислота,

; 6-амино-6-{ S -формилэтил)пенициллановая кислота,

6-амино-6-аллилпенициллановая кисло та,.

i 6-амино-6-бензилпениаилпановая кисл6

1

:та,

6-амино-6-цианопею-:;циллановая кислота,

i б-амино-б-нитроаопенициллановая кис;лота,

J 6-амино-в-карбамоилпенициллановая кислота,

i 6-амино-6-карбоэтоксипенициллановая

(кислота,

. 6-амино-6-сульфопени1шллановая кислота,

6-амино-6-сульфамоилпенициллановая кислота,

6-амино-6-метилсульфопеницилланоаая

кислота,

; 6-амино-6-фосфопенищ дианоЕая кисло;та,

I 6-амино-6-нитропениш1ллановая кисло|та,.. .

6-амино-6 карбоксипениш1ЛланоБая кислота,

i 6-амино-6-дитиокарбоксипенищ1ллановая кислота,

6-амино-6-даметиламинометилпеницил лановая кислота.

б-амино-6-трифторметоксипени циллановая кислотна,

6-амино-6-трифторметилтиопеници ллановая кислота, 5 6-амино-6-хлорпенициллановая кислота, ; . б-амино 6-бромпени1хиллановая кислота, 6 -амиио-6-фторпенициллановая кислота, 6-амино-6-дифторметилпвни1ш ллановая кислота,

10; 6-амино-6-ацетоксипенициллановая кислота,

6-амино-6-пропионилоксипенищгллановая кислота,

6-амино-6-оксиметилпенициллановая 15 кислота,

6-амино-6-((Л -метил)оксиметил 1еницил.

лановая кисло.та, ; 6-амино-6-(rt -изопропил)оксиметияпе

нициллановая кислота.

Предмет изобретения

I 1. Способ получения производных це|фалоспори1гав или пенициллинов общей форуму лы

соом

.. i где М - бензил, бензгидрил, триметилсиf лил, трихлорэ1тил, метоксиметил, бензоил35метил или м трксибецзил;.

( i. ) представадет собой

1: - V

(СНз)2

С

или

401 где А означает водород, низший алка1:оил- ; окси, карбамоилокси, тиокарбамоияокси, ; Г4 -низший алкилкарбамоилокси, N -низший алкилтиокарбамоилокси, N, М -динизший алкилкарбамоилокси, .N 5 N -динизший ал45jкилтиркарбамоилокси, пиридиний, алкилпи- ридиний, галоидпиридиний или аминопиридиний;

R Означает низший алкил, низший ал- ;каноил, низший алкокси, галоид-низший |50|алкокси, галоид-низший алкилтио, галоид, (галоид-низший алкил, низший алканоилсж.1си, (сН-окси)-низший алкил, (0 -окси): I-разветвленный низший алкил, { jB-заме (-вденный) этил, аллил, бензил, нитрозо, 55 карбамоил, карбонизший алкокси, сульфо, сульфамоил, низший а жилсульфо, фосфо, нитро, карбокси, дитиокарбокси, карбобен-