(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ) Изобретение относится к способу получения нового цефалоспорина-7-амино-З- ((1-карбоксиметилтетразол-5-ил) -тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты, которая может найти применение в синтезе антибиотиков цефалоспоранового ряда. . В химии цефалоспоринов широко известен способ получения 7-аминоцефалоспоринов из 7-ациламиноцефалоспоринов обработкой последних пятахлористым фосфором в безводных условиях в инертном растворителе в присутствии третичного или вторичного амина прн пониженной температуре, полученный иминогалогенид обрабатывают спиртом при пониженной температуре и получают иминоэфир, который при обработке водой или спиртом или их смесью дает соответствующее аминосоединекие 1 Предлагаемый способ получения 7-амино-З- (1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тИометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы -Hyl-(H, СНоСООН ИНО-3-{(1-КАРБОКСИМЕТИЛЕТИЛ -З-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ ОТЫ„ который заключается в том, что силиловый эфир соединения общей формулы a-rfh .v „.LK Jсоонсн соонгде RI - группа общей формулы Н02ССН((Н2)зО HOjCCHlCHjljC NHCOSHRj ЛНСООК, HOjCCHtCHjljC HR4 которой RJ и Вз - низший алкип, аралкил алкилом С,-С,в; R4 - водород, в - галоид ли а,а-дигалоидалканоил С2-С4; N-изoбofжилксикарбонил или группа общей формулы -C-N D X 3 где RS и Rg - водород, низишй алкил, фенил, таг;оидфскил, толил, низший алкоксифенил, наф тил; X - кислород или сера, R, - низишй алкил, обрабатывают пятихлорлстым фосфором в безводных условиях, в инертном органическом растворителе в нрис тствии деактиватора вторичного или третишого амина при (-20) - (-60)°С, полученный имино - галогенид обрабатывают спиртом при (-40) - до (-70)°С Ш1я получения соответствующего иминоэфира, который в кислой среде подвергают обработке водой или алифатическим спиртом или их смесью, следующим выделением целевого продукта. Пример 1. Получение 7-(0-5-амино-5-карбоксивалерамидо) -5- N-карбоизобутокси-З (1-карбоксиметилтетразол-5-1гш)-тиометил -3цефем-4-карбоновой кислоты в виде бис-диЩ1клогексиламинной соли. В атмосфере азота 3,46 г (0,0218 моль) 5-меркапто-Ькарбоксиметилтетразола смешивают с 9,7 г (0,018 моль) N-карбоизобутоксицефалоспорина С в виде натриевой соли в 30 м 37о-ного едкого натра при комнатной температуре, добавляют 6 н. соляную кислоту до рН 6,0 и нагревают до 60-65°С в течегше 5,5ч. Охлаждают, разбавляют 50 мл ацетона, добавляют 150 мл этилацетата и подкисляют соляной кислотой до рН 2,0. Слои разделяют, водный слой экстрагируют 70 мл зтнлацетата, объединенные органические слои упаривают в вакууме до 50 мл. После добавления 6,0 мл (0,03 моль) дициклогексил амина образуется маслянистый осадок. Верхний спой отделяют, осадок суспендрнруют в 300 мл мегилизобутилкетона, фильтруют, промывают и высушивают при 50°С в течение 15 ч. Получают 14,6 г (95%) целевого вещества, tho подтверждается данными ЯМР- и ИК-спектроскопли. Вещество загрязнено 5% исходного цефало спорина. Аналогишо при использовании Ы-(н-бутнлкарбамоил)-цефалоспорина С в виде натриевой соли или цефалоспорина С в виде двунатриевой соли получают -7- (О-5-амино-5-карбоксивалерамидо)-5Ы- (н-бутилкарбамоил)-З- (1-карб оксиметилтетразол-5-ил)-тиометш1) -3-цефем-4 -карбоновую кислоту или 7-(0-5-амино-5-карб оксивалерамидо)-3- ((Ькарбоксиметилтетразол-5-ип)-тиометил -3-цефем 4-карбоновую кислот в виде бис-дициклогексиламинной соли соответственно. П р и м е р 2. Получение 7-амино-З- S-(l -карбоксиметилтетразол-5-ил) -тиометил -3-цефе -4-карбсновой кислоты. К смеси 32 мл метиленхлорида, 4,17 г (0,0049 моль) вещества, полученного в приме 1, и 2,3, г диметиланилина в атмосфере азота 7 добавляют 1,5 г диметштдихлорсилана С125(СНз)2, еремешивают 50 мин при 25°С, охлаждают до (-40)С и добавляют 1,2 г пятихлористого фосфора. Перемешивают и выдерживают 80 мин при (-40)С, охлаждают до (60)°С, добавляют 12.6 мл предварительно охлажденного метанола нагревают до 0°С и получают почти прозрачный раствор. Добавляют несколько миллиметров воды, затем гидроокись аммония до рН 4,2, выдерживают 1-2 ч при 0-5°С, отфильтровьшают кристаллы, промывают и высушивают. Получают 1,39 г (72%) твердого вещества слабозеленого цвета, которое по да1шым жидкостной хроматографии содержит 67,8% целевого вещества и 6,1% аминоцефалоспорановой кислоты. Учитывая чистоту, выход в пересчете на N-карбоизобутоксицефалоспорин С в виде натриевой соли составляет 46,4%. При повторении опыта в более крупном масштабе получают целевой продукт, содержащий 81,6% чистой 7-амино-З- S-(l-кapбoкcимeтилтeтpaзoл-5ил) -тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты и 4,2% 7-аминоцефалоспорановой кислоты, с выходом 65%, с учетом чистоты выход 53,0%. Подобным образом получают 7-амино-З- {S- (1-карбоксиметш1тетразол-5-ил)-1Иометш1)-3-цефем-4-карбоиовую кислоту в виде бцс-дшщклогексиламинной соли соответственно. Формула изобретения Способ получения 7-амино-З-((-карбоксиметилтетразол-5-Ш1) -тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы S .WК Я H K-j-f -l ll .му-t (ЗНо$- -к, I отличающийся тем, что силиловыи эфир соединения общей, формулы KI H-T-T N s CHoS-.,xN .N. , Y о СООНCHjCOOH где RI - группа общей формулы Н02С(Н(СИ2)з И02С(Н(СН2) IHCOKHRj 1(11(ЗООЕ2 ,0 HOjddH ( в которой RI и РЗ - низший алкил, аралкил, с алкилом Ci-Ciel 4 - водород, а-галоид5 685157
или а,а-дигалоидалканоил С2-С4, 1 ;-изоборнил- третичного или вторичного амина при темпераоксикарбонил или группа общей формулытуре от -20 до -60°С. полученный и ашогалогеD лнад обрабатьгеают спиртом при температуре от
( 5 - Я° 70°С для получения соответствующего
II j, Qg5 иминоэфира, который в кислотных условиях
подвергают обработке водой или алифатическим
где RS и Rfi - водород, низщий алкил, фенил,спиртом или их смесью, с последующим выдегалоидфенил, толил, низший алкоксифенил, наф-лением целевого продукта,
тил; X - кислород или сера; R7 - низщийИсточники информации, принятые во внимаалкил, подвергают обработке пятихлористымЮ ние при экспертизе
фосфором в безводных условиях в инертном1. Патент Франции ff 1394820, кл. С 07 d,
растворителе в присутствии деактивирующего1971.
