Способ получения производных 5,6-диарил-1,2,4-триазина и их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D253/65 A61K31/53 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИАРИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

I

Изобретение относится к способу получения новых. производных 5,6-аиарип-1,,4-триазина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция аткипирований 3 меркапто-5,6-диарил-1 ;2,4-триазина йодистым.

метипом 111.

Цепь настояще го изобретения - синтез новых произвоцньгх 1,2,4-триазина, обладающих ценными $армакопогическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на извастюй реакции получения производных 5,6-диерил-1,2,4-трназ ина общей формулы

где R - водород или группа формулы (У),, где X - кислород или сера, и - О 25

ипй 1, Ri - апкип с 1-8 атомами углерода аралкип с 7-8 атомами углерода, циклоапкил с-3-8 атомами углерода или (-циклоалкил)алкил;

R и Rj - независимо друг от друга гапо ген, алкоксил с 1-3 атомами углерода ипи диапкиламиногруппа, где апкип с 1-3 атомами углерода, при условии если R - водород или метил тиогруппа, то R z иные значения, чем метшсигруппа, или их солей.

Способ заключается в , что соединение общей формулы

01)

20

где НА и RJ имеют указанные значения, а X/- хлор, или меркаптогруппа, подвергакуг взаимодействию с соединением обшей ({юрмулы Jsij У, где Kj имеет еыт«указаниъ а эначония, а У - галоил, трнфенилфос4оиийга,1онд1зая группа юш Ipynna форму- лы, о - щелочной метшш, при комнатной температуре с последу1с ufiM выделением пепевого продукта в випе основашя ипн сопя. По изобретению герктв алкил с 1-8 ато мами утероца включшт метип, э11«и, пропил, иэолропилв бутил исзобутип, 8Тор.-бутип Tpef. бутил, шнтил, иэогантипе 1-Л4египбуГИЛ,1-ЭГЩ1ПрОГШЯ, ШОПЭВТИЛ, T{№f. ГЮНТИП, 1«2-ян йтиппропипл гексил, изогексил, 2этелбутел, l-sTHn-l-MeTHnnjaorafn, гептнл 2-эг1ш-1 ь«Г1шбутлг 2,4-мег1Шпентйп, окгил,2 этйпгекси 1 ила 1,1-йиэ тал бутил, apSisKfTn с 7-8 атомами yrvieрода вгшючаег бегшкн, 2- |еннпэтал, к-метилбенэая M- v§STH,T6eK.3Hri, или о-.ккэТ(1пбеи-зил, TepNflfH няклоалкш с 3-8 атомам: .лерода включает ццкпопропил, 2 бутилцик лопроплл, цнклобувш, 2-этил-З-метилцнклО бушл, цикло юнтнл,-- нзопрогашцикпогюитнл циклогексгш Х-метипцйклохтексилг 2,5-диме тилцйклогекснлкийлог пткл, 5 метнпцигшореп тил, или циклооктнл, , Тергжн (imKnoenK}in) шкип включает циклoпpoшsгl 5eшл, 3 -циклопропил 2-ме тилбутил, 3-(2-л«втилцйклобутил)пр6т№, 2циклопентнггэттш, 4-1уютнлцикл огекснл ме тил, или цикпогептнпм-етил Термин алкокскл с 1-3 атомами углеро да .включает ыетокси, этокси пропоксн и HappponoKCii. Термтш алкил с 1-3 атомами углерода включает метил, этил, пропил и изопропил. Термин галоид включает фтор, бром, хлор и йод. Некоторые из 5,6 диарил-1,2,4 триааинов обшей формулы 1 являются достаточно основными .для o6pav3OBaHHfl солей, в особей ности, когда триазин содержит одну или ие. сколько диалкиламиногоугш в фенильных коль цах. Соли соединений I получакл пои взаимо действии стехио «трического ко/птчества кис лоты с основным триазином в растворителе. Примерами предпочтительных кислот являются, следующие: соляная, бромистоводородная, йоцистоБодородная, серная,азотная, фосфорная, метансульфокислота или п-топуолсульфо кислота. При м е р 1. Получение 5,6-бис-(4-мет15ксифенил) -3-метил 1,2,4-TpHav3HHa.. 3-Окси-55б-бис(4-метоксифенил)-1,2,4триазин. 540 г (2 моля) пиашгзола (4,4-диме1 оксибензила), 222 г (2 моля) семикарбазидгидрохлорида 180 г (2,2 моля) ацетат натрия и 2,5 л уксусной кислоты кипятят с обратным холоципь}1иком в течение ночи. Охлажденную зеакиионную смесь выливают в 5 л воды. Твердый продукт отфильтровывают, 1громывают водой и перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Получают 434 г 3-окси-5,(4-метоксифешл}-1|2,4-Т1)иазина т. im. 272-274 С. Найдено, %: С 65,92, Н 5,О4, N 13,66, Вычислено,%: С 66,01, Н 4,89, Н i 3,58. 3-Хл ор-5,6-бис(4-ддатоксифенип)-1,2,4триааш, 10 г 3-окси-5,6-бис(4-кютокснфенил),2,4-т{жазина и 50 мл хпорокиси фосфора кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Охлажденную слюсь выливают в рйздробленный лед -и полученную смесь экстрагируют эфиром. Экстракт промывают последоБЯтельно 2%-лгой гидроокисью натрия и водой до }Юйтральной реакции. Эфирный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в эфи, фильтруют, ({дальтрат упаривают, и получают 9,0 г 3-хлор-5,6-бис(4-К1етоксифен1ш)-1,2,4-триазина, т. пл, 130-132 С. Найяено,%; С 62,50, Н 4,48, СЕ 10,53, N .12,99, ВычнсленоД:С 62,ЗО, H4,31,C 10,82, W 12,82, 5,6-Бис-( 4 кдатоксифенил) - З-метал-, 2, 4-триазин, В трехгорлую кшбу емкостью 1 л, снабженщгЕо №шалкой, термометром, вводом для азота и холод1 льш1ком, загружают 15О мл сухого тетрагидрофурана и 11,7 г ( моля) кютилтрифенилфосфонийбромида. К полу чей юй суспензии при (-) 35 С добавляют в течедае 15 мин 2О кет (0,033 моля) н-бутиплития. Реакционную смесь перекюишвают в течение 1 ч, К реакционной смеси при -35, -4О С добавляют в. течение Ю мин раствор 5,7 г (0,О165 моля) 3-хлор 5,6 бис{4--метоксифенил)-1,2,4-триазина в 5мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь, оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемеил1вают в течение ночи. Раствор из lsO5 г (0,0165 моля) карбоната натрия в 50 мл воды добавляют по каплям к реакционной смеси, которую затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охл 1жаают, выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом нагрия и кошдентрируют. Концентрат хроматографируют на силикагеле, получают три фракции. После упарившшя раст. ворителя третьей фракции получают кристаллы с т, пл. 109-113 С, которые являютсй 5,6-бис(4-мегоксифенил)-3-кютил-1,2,4триазином, Найдено,%1 С 7О,42; Н 5,66; N 13,33 Вычиспено,%:С 70,34j Н5,58; К 13,67. Пример 2. В условиях примера 1, испоцьзуя соответствую11Шй фосфою и бромид, за исжлючением того, что эфирный (диэгиповый эфир) концентрат кристаппизуется.н перек истаппизовывается из скеси петролей11ЫЙ эфир:этипацет, получают З-этип-5,6-бис(4-мбгоксифет1л),4-триазин, г.пл. 73-75,5°С.Найдено, %: С 71, ЗО; Н 6,О1; W 13,1О Вычиспено,%:С 71,01; Н5,96; N 13,О8 Пример 3. Получение 5,6-бис(4-метоксифенип)-3-метиптио-1,2,4-триааинДг апто-5,( 4-метоксифеиип) -1, 2,4-триазин. 100 г диа1тзоипа (4,4-диметоксибензила) добавляют к 600 мл уксусной кислоты и ,нагревают до 1ОО С при перемешивании, добавляют 68,4 г ти осе ми к арб азид а и смесь кипятят с обратным хоподильшком в течение 1 ч. Смесь охлаждают.и твердый продукт отфипьтровьшают. Твердое вещество промывают уксусной кислотой и водой. Продукт отфильтровывают, и сушат на воздухе в получают 96,3 г 3-.меркапто-5,6-{4-метоксифеНИЛ)-1,2,4-триазин, т.шт. 233-236 С Найдено, %: С 62.61; Н 4,57; W 12.66 9.73. Вычиспено,%:С62,75; И 4.65; N 12,91 U 9,85. 3-Ме тил тио-5,6-бис( 4-метокснфеньт)-1, 2,4-триазин. 8 г (0,2О моля)-гидроокиси натрия растворяют в 6ОО мл этанола при нагревшши, затем раствор охлаждают до ком натной температуры и добавляют. 67,0 г (0,20 моля) 3-мepкaптo-5.6-биc{4- eтoксифенил)-1,2.4-триазина. К (какционной сме си добавляют 67 г (0,47 моля) йодистого метила и смесь сразу xs становится суспен зией; к суспензии добавляют 300 мл этано ла и перемешивание продолжает в течение 3 ч. Добавляют к реакционной с меси 1ОО мп воды и твердый продукт отфильтровывают. Получают 67,3 г 3-1«ютиптио-5,6-бис(4-ме оксифенил)-1,2,4-триазина, т. пп, 152 155 С. Найдено %: С 63,82; Н 5,31; N -12,1О 18 l7 3 2Вычислено,%:С63ЛО; Н 5,05; N -12,38 Примеры 4-7. Соединения этих прнмеров получают по способу примера 3, исniiii ьзу я сею г не тс тву ю Ш.И и ал к ип г ш i ои д (у к и занный в скобках после ьа;адания соодида1ши). 3- 5тилтио-5,6-бис( 4-ме гоксифешш) -1,2, 4-триазин (из атилбромида), т. 1ш. 118 120С, 6,7 г. Найдено, %: С 64,78; Н 5,24; S -9,ОО. Вычислено,%:С 64,57; Н 5,42; -9,О7. 3-Изопропиптио-5,6-бис(4 кютокси1)енил)-1,2,4-триазйн (из изопропнпйодида). т, пл. 109-111°С. Найдено, %: С 65,65; Н 5,53; 6 8,63. Вычислено,%:С 65,37; Н 5,76; 5 8,73. 3-Гексил 1«о-5,6-бис( 4-К1е токсифенил) 1, 2,4-триазин (из гек сил бромид а), т. пл. 9294°С; 7 г. Найдено, %: С 67,66; Н 6,71; S -8,ОО; N 10,26. Бычиспено,%: С 67,45; Н 6,65; S -7.83; W 10,26. 3-Бензилто-5,6-бис( 4-ме токсифенил) -1,2,4-триазин (из бензилхпорида), т. пл. 128-1 30°С; 10,3 г. Найдено, %: С 69,37; Н 5,19; 6 7,37. Вычиспено,%:С 69,40; Н 5,О9; 5 7,71. Пример 8. ,Получеш1е 3-метокси-5,6-б{1с( 4-ме ток сифе нип)-1,2,4-три азина. В однолнтровую трёхгорлую колбу, сйабженную мешалкой, термометром, холодильником и вводом для азота, загружают 1ОО мл сухого метанола. Затем в колбу поршгями добавляют 0,91 г (О,О4 моля) натрия, затем добавляют порциями 11,6 (О,О36 моля) 3-хлор-5,6-бис( 4-меток сифе дал)-1,2,4-триазина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и перемешивают всю ночь. Реакционную смесь охлаждают и 4ипьтруют. Фильтрат концентрируют и твердый остаток кристаллизуют из смеси петролейный эфир: эти л ацетат и получают 8,5 г 3-метокси-5,6-бис(4-метоксифенил)-1,2,(азина, т, пл. 1 35 137 С. Найдено, %: С 66,84; Н 5,52; О 14,86; N 12,79. 18 17 3 3Вычислено,%: С 66,86; Н 5,30; О 14,86s М 13.ОО. При меры 9-1О. Следующие соединения получают по способу пртмера 8, используя соответствующие исходные соединешя. 3-Э ток си-5.6-бис( 4-меток сифе НИЛ)-1,2, 4-триазин, т. пл. 12О-122°С; 7,1 г. Найдено, % С 67,92; И 5,56; О 14,43 N 12,38. Вычиспено,%:Св7,64{ Н 6,68{ О I4,2.3 12,46. 3-Эгоксн- 5,6-бис( тнл фенил) -1,2,4 гриаа Н, т. пп. 125-128 с. Найдено, %:С 74,11; Н 5,83; N 14,17, Вычиспено,%: С 74,2Oj Н 5,88; Щ 14,42. Пример 11, Попучеше 5,6-бис(4-фторфенил )-3-мегилто-1,2,4-триаэйна. 5,6-БИС (4 ф1хэрфе НИЛ) - 3-ме рк апто-1,2, -триазин. Раствор на 8О г 4,4-аифторбензипа в 4ОО МП этанола нагревают ао температуры кипения с обратным холодилышком. Затем добавляют воду по начала помутнения, а затем ВО г тиосемикарбазида и 96 г ацетата натрия. Реакционную ск«сь с обратным холодилbiBiKOM в течение 1 ч, К реакци онной смеси снова добйвляют воду до начапа помутнения. Затем к реакционной смеси постепенно добавляют 8О г гидроокиси нат f(i и аятем кипятят с обратным холодильни ком в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 3-х крйтное по объему коп и честно иедяной ЙОДЫ и добавляют вощую соляную KHQiory до сильно кислой реакции. Вынавпшй твердый осадок от(})ильтровываот и гюрекрйстаглиаовыйяют из уксусной кислот л, получают 57,3 г 5,6--бис(4-фторфенил)-3-гй ркопто-1,2,4-трип;зиня т. ш. 180 . Иайа& ю, %: С 50,96} Н 3,12; К 14,05. Вычислено,%:С 59,79; Н 3,Oli М 13,95 5, 4-фтор4е нил) - Заметил тио-, 2,4 «агриааин. . К раствору из 2в,3 г 5,6-бис(4-фторфе шл)3 меркапт 1,2,4-триазина и 4 г гидроокиси натрии и 300 этанола добапляSOT 24,2 г йодистого метила. Смесь переме шийзют при комнатной темперотуре. Осадок, который обрадуется, отфильтровывают и iie(зекристаллизопывают из этанола, по 1учают 14 г 5,6-бис(4-фгорфенил)-3-метилтио-1, 2,4 триаэинй, т, пл, 134-136С. Найдено, %: С 60,72; И Р И,92| 13,04. С,.Н..Р„Н..5 16 114 о F 12,05: ВыШШбко,%: С 60,94} Н 3,5 Ы 13,33. Пример 12. Полу 1йние 5-(4-дииетиламинофенил )-6( 4-фт)рч{)«нИ1 )-3-метилти -1,2,4-триазина. 5( 4-Диметш1аминоф нш)-в-( 4-фторфеНИЛ )-3-мерка1Гго- ,2,4-гриаслин. 1 К раствору 8,1 г 4-д и метилами но-4 фторбензила в 65 мп уксусной кислоты добавляют 3,3 г тиосемикарбазида. Реакционную смесь затем кипятят с обратным xc ioдильником В течение 3 ч. Выпавшее твердое вещество от(|)ильтровывают, промывают последовательно этанолом и водой к высуишвают, получая 4,3 г 5-(4-диметиламинофенил) -6-{ 4-фторфенил) - 3-мерк апто-1,2,4-триазин, т. пл. 262-2в4 с. Найдено, %: 62, Н 4,73; F 5,7О; W 17,29. Вычислено,%: С 62,57; Н 4,63; F 5,82f N 17,17. 5-{ 4-Диме-тиламинофенил )-6-( 4-фторфенил)-3-ме тил тио-1,2,4-три азин. К раствору из О,48 г гидроокиси натрия в 1ОО МП эТйно 1а добавляют 4 г 5-(4-аиме тил аминофе нил)-6-{ 4-фторфенил)-3-ме ркапто-1,2,4-.Триазина, а затем 2,1 г йодистого метел а. Образовавишйся осадок отфильтровывают и перекристаппизовывают из эт&1юла в получают 2,9 г 5-(4-ди мети л аминофе нил а) -в-{ 4-фтofJфeнил) - 3-ме тил тио-1,2,4триазина, т. пл. 144-146 С. Найдено, %: С 63,22; Н 5,30;, N 16,24j Ь 9,23, S8 l7PVВычислено,%; С 63,51; Н 5,О N 16,46; б 9,42. Пример 13. Получение 5,6-бис(4 -KfB тя л(|в нил) - 3-ме тил та 0-1,2,4-три азина, 3-№ркапто-5,6-бис(4-ме тил фенил)-1,2, 4-триазин. К раствору из 85 г 4,4-диметилбензил а в 36О мл уксусной кислоты при 80-10О С добавляют в течение Ю мин пор циями 35,5 г тиосемикарбазида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют 500 мл воды. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, перекриста/шизовывают из этано/ia « получают 22 г 3-меркапто-5,6-бис(4-метилфет1л)-1,2,4-триазина, т. пл. 22О-223°С. Найдено, %: С 69,32;Н 5,36; N 14,60. Вычислено,%: С 69,60; Н 5,15j, N 14,32. 5 Д5-Бис (4-метилфеиил )-3-метклхио-1,4 4-триазин. К раствору 24 г гидроокиси натрия в 1 п этанола добавляют 146 г 3-мерк апто-5,6-бис (4-ме тил фе нил) -1,2,4- три азина, а затем доб1авляют 88,2 г йодистогометила. Реакционную перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Выпавjuee твердое вещество отфильтровывают и про мывают этанолом, а затем перекристаллизо59шают из этанола ипсшучают 1О1,1 г 5,6«ис {4-метипфе ни л) - ти ЛТП (-1,2,4-три(ина, т. т. 170-172°С. Найдено, %: 70,25; Н 5,78 N 13,72; - l8 l7 3 Вычиспено,%:С 70,33} Н 5,57; N 13,67. Примеры 14-16. Соединения этих жмеров получают аналогично пршмеру 1 с рикенекием соответствующих исхопных соетении. 3-Бенэил-5,6-бис{ 4-мвтоксифенип)-1,2, -триазиН| т. ш. 1 33,5-134,5°С, выход 4%. Найвено, %: ,Olj Н 5,75; VJ 1О,77. СНЫ. 24 Вычиспеио,%:С 75,18}Н 5,52} К 10,96. 3-н-Пропил-5,6-бис( 4-ме токсифенил)-1, ,4-тр«азин, т. пл. 74-78°С, выход 54%. Найдено, %: С 71,36} Н 6,44; W 12,26. So 2l«302 Вычиспено,%:С 71,62; Н 6,31; N 12,53. 3-.Бутип-5,6-бис(4-мвтоксифешп)-1,2, -триазин, т. 1ш. 72-75°С. Найденс, %: С 72,24} Н 6,56; М 11,81; Вычнспено,%:С72,18} Н 6,63; 12,ОЗ. Примеры 17-18. Соединения попуают аналогично примеру 8 с применением юответствующих соединений. З-Фенокси-5,6-бис( 4-ме токсифе шл) -1,2, 1-триазин, т. пл. .33-135 С. Найдено, %: С 1,73; Н 5,07; N 10,63; ) 12,70. 23 19 3°32Вычислено,%:С 71,68; Н4,97; N 10,90; ) 12,45. 3-Изопропокси-6,5-бис( 4-метоксифвшл)-1,2,4-триазин, т. пл. 106-1О8°С, выход 34%. Найдено, %: С 68,35;Н 5,84; N 11,67; Э 13,57. о 21 зОзЬВычислено,%:С 68,36; Н6,02; N 11,96; 0.13,66. При м е р ы 19-24, Соединения получают по методике примера 3 Q применением соответствующих исходных соедида1Шй. 3-л-Бу тилти(-5,6-тяо( 4-меток си фенил)-1,2,4-триазин, т. пп. 74,5-76,5 С, выход 34%. Найдено, %:.С 65,92; Н 6,16; S 7,16; М 10,86. Вычислено,%: С 66,13} Н6,08; 5 В, 4О-, VI 11,О1. 1 3-н-Пропил тио 5,6-5ис {4-к«е TOKCHiJK ifflji)1,2,4-гриазин, т. пл. 88-9О С, выхоц 5О%. Найдено, %: С 65,53} Н 5,87} S 7,41-, Вычислено,%: С65,37} Н5,76} Ь 8,73. 3-фенил этил тиа-5,6-бис( 4-мет(ж си фенил) 1,2,4-триазин, т. т. Il9,5-122 c. Найдено, %: С 69,63; Н 5,67; S 9,86} N 7,37. 25 23 3 2 Вычисяено,%: С 69,91} Н & 9,78} N 7,46. З-втор.Бу тилтио-5,6-бис( 4-метсжсифе1гап)1,2,4-триазин, т. ш. 1О8-11О°С, выход 43%. Найдено, %: С 66,11; Н 6,15} 3 8,15} N 10,95. Вычислено,%: С 66,12} Н6,О8} S 3,40} W 11,01. 3-н Децилгио-5, ( метоксифенил)- 1,2,4-триазин, т. пл. 93-94 С. Найдено, %: С 69,61} Н 7,46} S 7,03} Н 8,88. 7 35«3 2 Вычиспено,%: С 69,64} Н 7,58; S 6,89; , 9,02. 3-Цикпошнтилтио-5,6-бис(4-метоксифенип)-1,2,4-трназин, т. пл. 101-1О4 С. Найдено, %: С 67,37; Н 5,98; S 7,87 N 10,93. Вычислено,%: С 67,15; Н 5,89; S 8,15; W 10,68. Формула изобретения Способ получения производных 5,6-диарил-1,2,4-триазнна общей формулы 1 де R - водород или группа формулы ()(),, де X - кислород или сера, Vt - О или 1, RI - апкип с 1-8-атомами ушерода, раг1кип с 7-8 атомами углерода, цикпоапил с 37-8 атомами углерода или (Ci-Cgикпоалкил) апкип; .2 ь -овисимо друг от друга гапо H, алкоксш с 1-3 атомами упгерода, или диалкиламнногруппа, где апкил с 1 -3 атомами углерода, при услоьии, если ft водирод или метнлтиогруппа, то Я и Ь имеютины значения, чем метоксигруппа, или их солей. отличающийся тем, что соедишние формулы И ™e,,,.-„ь«. ..аз.™ з„а,а„,. 5 1 а Х - хлор или меркаптогруппа, подвергают взаимодействию с соединением oi шей формулы f,y, где RJ имеет указашпле значения, а У - галоген, трифенилфосфонийгшоидная группа или группа формулы О - щепочкой метадл при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. Источники информажи, принятые во внимание при экспертизе: l MaffSour A.k.el.aP. 5yt-tihe&ib omcf reactioH& of l,2,4-irf az rte deH vaiivei wilk poiettitoi aniitntcfo&taf acliv«ti( .r.