Способ получения производных бензимидазола или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D401/12 A61K31/4184 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимидазола общей формулы

Ч 3

V-3-R-Het N

. R/

где Т и R - одинаковые или раз- ю личные и означают водород, алкил, галоид, циано- карбоксигруппу, карбоксиалкнл, карбоалкоксигруппу, карбоал- ; коксиалкил, карбамоилалкил, гидроксил, алкоксигруппу, оксиалкил, трифторметил 15 и ацил в любом положении

Л - водород, алкил, ацил, карбоалкоксигруппу, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбрнилметил, алкоксикарбонилметил и алкил-20 сульфонил;

Т - неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 1 - 4 атомами углерода, причем междуНel и 5 имеется не более 1 метиленовой группы, 25 и Het - хинолил, пиридил, которые предпочтительно В положении 3-5 могут быть замещены низшими алкильными группами иЛи галоидом, или их солей, обладающих биологической активностью. 30

Известны аналогичные неокисленные производные бензимидазола, обладающие также биологической активностью.

Предлагаемый способ получения произ водных бензимидазола формулы 1, обладающих улучшенны1 1И по сравнению с аналогами свойствами, заключается в том, что соединение общей формулы

Het,

где R , ,Т и Het имеют вышеуказанные значения, подвергают окислению в среде растворителя при 0-25с с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В качестве окислителя преимущественно используют лл -хлорнадбензойную кислоту, дихлорнадбензофную кислоту, 2,4,б-триметилнадбензойную кислоту, гипохлорид натрия, гипохлорид третбутила, гипохлорид тетрабутиламмония, дихлориодбензол, надуксусную кислоту, а в качестве растворителя - хлороформ смесь хлороформа с водой, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, пиридин, смесь пиридина с водой,. Пример 1. К раствору 28,3 г 2-(2-пиридилметилтио)-бензимидазола1 в 160 мл хлороформа добавляют порциями при размешивании 24,4 г хлорнадбензойной-кислоты, охлаадаю.т до , через 10 мин фильтруют, разбавляют фильтрат,- дихлорметаном промывают раствором карбоната -натрия, сушат над сульфатом натрияи упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуется при разбавлении ацетонитрилом i 2-(2-Пиридилметилсульфинил)-бензимидазол перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 22,3 г, т.пл. i50-154 c. П р и м е р 2-51. Соединения формулы I перечисленные в таблице, получают аналогично примеру 1. Прим е--р 52. 0,1 моль 2- 2-пири дил-(метип)-метилтиоЗ-(5-метил)-бензи мидазола растворяют в 200 мл хлороформа и добавляют 0,11 моль 2,б-дихлорнад бензойнойКИСЛОТЫ. Вовремя окисления в течение 5 -ч температуру выдерживают ниже 15°С. Реакционную смесь перераба тывают в соответствии с примером 1. Выход 100%, т.пл. 140°С. . ,. П р и м е :р 53. 0,1 моль 2-| 2-пиридил- (метил) -метилтио - {5-метил) -бензими газола окисляют в соответст вйй с примером 52 с применением 2,4 ,б-триметилнадбензойной кислоты в . качестве окислителя и 1 2-диJcлopэтaнa в качестве растворителя. Выход 50%, т.пл; 140°С. .Пример 54. 1 моль 2-| 2-пири, дил (метил)-метилтис | -(5-мётил) -бензи мияаэола растворяют в 1000 мл пиридиаа и к ЭТОМУ раствору добавляют i мол гипохлорида натрия, растворенного в воде. Реакционную температуру вьадержи вают ниже 10°С. Добавляют 2 н. едкий натр и раствор встряхивают с хлорофор 4oм. Водную фазу нейтрализуют 2 н. соляной кислотой и экстрагируйт хлоро формом. Экстракт упаривают, Добавляют к остатку ацетонитрил и кристал лизуют 2- 2-пиридил- (метил) -метилсульфинил -(5-метил)-бензимидазол. Выход 80%,Т.Ш1. 140 С.

CIZIZIIZIIIIIiZII

R

т.пл., с Пример 55. 2- 2-Пиридил (метил) -метилтио - (5-1 $етил) -бензимидазо 1 окисляют в соответствии с примером 54 с применением гипрхлорида трет-бутила -в качестве окислителя. выход 30%, т.пл, 140С. . Пример 5.6. 1 моль 2-t2ПИpидил- (метил)-метилтио - (5--метил)-бензимидазола растворяют в смеси 1000мл аоды и 1000 MJi хлороформа, содержащей 128 г арбоната натрия и 5 г гипохлорида тетрабутиламмонйя. К этому раствору по каплям добавляют 1,2 моль раствора гипохлорида натрия и реакцию проводят при температуре ниже 20 С. Реакционную смесь перемешивают i,5-Ч. Хлороформную фазу вьщеляют в упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Выход 75%, т.пл. 140°С. . П р и м ер 57. 0,01 моль дихлорйодбензола в 5 мл пиридина по каплям добавляют к раствору 0,01 моль 2-.2-Пйридйл- (метил )метилтиоЗ- (5-метил) -©ензимщазола в 10-мл смеси пиридина с if одой-1(8; 2) с размешиванием при комнатной темпйратуре. Через-15 мин добавляю 25 мл воды и 0,03 моль едкозро натра. Водную фазу прошавают. эфиром нейтрализуют (рН 6)-, соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу упаривают и кристаллизую 2-|2-пирйдал-(метил)-мётилс ь у.НУ iS tAQs n}й&пэК из ацетонитрила. Выход &0% т.йл. . . П р а м в р 58. О /8 моль 2-1 2-пиридия- мёфйл)мйтил йо -(5-метил)-беьзии идазола в ЯООО МП днхлорметана охлаждают йо -35 Й. 600 г ;уксусной кислофы, .сод1ера:аией 14% надуксусной кислоты, добавляют; при непрерывном размешиванаи. и. охлаждении. Реакционную смесь храняФгв холодильнике при 4 О в течение Мч, нейтрализуют 390 г едкого натра9 2 д воды. Дихлорметановую фа,зу нрЬкшвамт водой, сушат и упариваю. Остаток .2- { 2-пйридил - (Ь5етйл)-метилсульфинилД-(5-метил)-бензимидазол - перекристаллизовывают лважды из ацетонитрила. Выход 60%, т.пл. 14lff C.

таблицы

Продолжение таблицы

Ф.ормула изобретения

I. Способ получения производных бензимидазола общей формулы У-S-В-Met где Т и -В - ,оди,накрвде, или различные и означают водород, алкил, галоид, циано-, карбоксигруппу, карбоксиалкил, карбоалкоксигруппу, карбоалкоксиалкил, карбамоилалкил, гидроксил, алкоксигруппу, оксиалкил, трифторметил и ацил в любом положении , Т - водород, алкил, ацил, карбоалкоксигруппу, карбамоил, алкилкарбамойл, диа:лкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил и алкилсульфонил)} Т - неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 1-4 а мами углерода, причем междуНе и и имеется не более 1 метиленовой групп иНб-Ь -хинолил, пиридил, которые пре почтительно в положении 3-5 могут

быть замещены йиэшими алкильными группами или галоидом, или их солей, о т25 листающийся- тем, что соединение общей формулы где IT ,Т , Т ,Т и Hel имеют вышеуказанные значения, подвергают окислению в среде растворителя при 0-25 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п.1, отличаю-- . щ и и с я тем, что в качествеокислителя используют м-хлорнадбензойную кислоту, дихлорнадбензойную кислоту 2,4,б-триметилнадбензойную кислоту гипохлорид натрия, гипохлорид трвтбутила., гипохлорид тетрабутиламмония, дихлорйодбензол, надуксусную кислоту,а в качестве растворителя - хлороформ, смесь хлороформа с водой, дихлорметану 1,2-дихлорэтан, пиридин, смесь пиридина с водой.