Способ получения производных галофенилтиоацетамидоцефалоспорина Советский патент 1977 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/30 C07D501/36 

вой кислоты {7-АЦК), одного из так называемых цефалоспориновых ядер. Это ядро (7-АЦК) может быть превращено ацилированием 7-аминогруппы по известным методикам. Подходящим ацилирующим агентом является соответствующий ацилхлорид или бромид, или смешанный алкилангидрид, образованный in situ.

3-Метильные боковые цепи могут быть приготовлены ацилированием 7-ампнодезацетоксицефалоспораповой кислоты (7-АДЦК). Опи также могут быть приготовлены ацилированием7-аминодезацетоксицефалоспориновых

сложных зфиров, полученных перегруппировкой пенипиллинсульфоксидпого сложного эфира.

Сложноэфирные группы могут быть удалены при восстановлении, гидрогенолизе, или кислотном расщеплении в зависимости от конкретной сложноэфирпой группы, при желании могут быть образованы соли кислот для выведения полученного соединения из реакционной смеси и, если необходимо, для увеличения растворимости соединения в выбранном фармацевтическом растворителе.

Пример А. К раствору 7,1 г (30 ммолей) 3,4-дихлорфенилмеркаптоуксусной кислоты в 100 мл сухого -бензола прибавляют 7,5 г (5,0 мл, 60 ммолей) оксалилхлорида и одну каплю Ы,Ы-дпметилформамида (ДМФ). Этот раствор 3 ч перемешивают при 25°С. Затем бензол удаляют па роторном испарителе, получают желтый сироп, который обрабатывают бензолом и опять отгоняют для удаления остаточного оксалплхлорида. Затем этот сироп обрабатывают ацетоном (50 мл) и по каплям в течение 1 ч прибавляют к охлажденному до -5°С раствору 8,5 г 7-АЦК в 200 мл 50%-пого водного ацетона, содержащего 8,5 г бикарбоната натрия. Эту смесь перемешивают 2 ч при слабом нагреве до 25°С. Затем ацетон удаляют на роторном испарителе, а в полученный водный раствор добавляют 100 мл этилацетата, соляную кислоту до рН 2, образовавшиеся слои перемешивают и разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют двумя порциями по 50 мл этилацетата, органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. Органический раствор фильтруют и выпаривают на роторном испарителе, получая прозрачпый желтый сироп, который обрабатывают 250 мл метанола. К этому раствору прибавляют 30 ммолей 2-этилгексапоата натрия в 100 мл этанола. Полученный раствор охлаждают и упаривают, получая белые кристаллы натриевой соли 7-(3,4-дихлорфенилтиоацетамидо) цефалоспорановой кислоты. УФ-спектр продукта имеет максимум при 258 ммкм (,400), в ИК-спектре имеется полоса поглощения при 1760 см-1.

Пример В. 7-(2,5 - Дихлорфенилтиоацетамид)цефалоспорановую кислоту готовят в виде натриевой соли в соответствии с методикой, описанной в примере Айв тех же условиях. В УФ-спектре продукта имеется максимум поглощения при 253 ммкм (,550) в ИКспектре имеется полоса поглощения при 1760 см-.

Пример С. 7- (3,5 - Дихлорфенилтиоацетамидо)цефалоспорановую кислоту готовят в виде натриевой соли в соответствии с методикой, описанной в примере А, и в тех же условиях. Продукт имеет максимум в УФ-спектре при 260 ммкм (,600) и полосу поглощеПИЯ в ИК-спектре при 1760

Пример D. 7-(2,4 - Дихлор-5-фторфепилтиоацетамидо)цефалоснорановую кислоту получают в виде натриевой соли по методике, описанной в примере А, п в тех же условиях.

Продукт имеет максимум поглощения в УФспектре при 257 ммкм (,500) и в ИКспектре полосу иоглощения при 1760 .

Пример 1. 4,34 г натриевой соли 7-(3,4дихлорфенилтиоацетамидо) цефалоспораповой

кислоты растворяют в 100 мл водного буфера фосфата натрия с рП 7. К этому раствору прибавляют 1,16 г 1-метил-5-меркаптотетразола. Эту смесь 4 ч греют при . Затем раствор охлаждают, расслаивают этилацетатом, подкисляют соляной кислотой до рН 2 и разделяют фьзы. Органическую фазу naji, суль4)атом магния, фильтруют и отгоняют до пены. Ее обрабагывают этанолом, прибавляют дпциклогексиламин до образования крисгаллического продукта - дициклогекспламмонийной соли. Получают с выходом 85% (3,4дихлорфенплтио)ацетамидо - 3-(1 - метилтетразол-5-илтиометил) - 3 - цефем-4-карбоновую кпслоту, имеющую максимум в УФ-спектре

поглощения при 260 ммкм (,600) и полосу поглощения в ИК-спектре при 1760 см-. Пример 2. По примеру 1 растворяют 3,8 г натриевой соли 2,5-дихлорфенилтиоацетамидоцефалоспорановой кислоты и 1,1 г 5-метил-1,3,

4--шадиазол-2-тпола в 100 мл водного фосфатного буфера с рН 7 и смесь греют при 70°С в течение 4 ч. Раствор охлаждают, расслаивают этилацетатом, прибавляют соляную кислоту до рП 2. Отделяют органический слой, сушат над сульфатом магния и упаривают до смолы. Эту смолу обрабатывают этанолом и продукт, (2,5 - дихлорфенилтио) ацетамидо -3- 5-метил - 1,3,4 - тиадиазол-2-илтиометил - 3 - цефем-4-карбоновая кислота, кристаллизуется в виде кислоты при стоянии. Выход 80%; продукт имеет максимум поглощения в УФ-спектре при 254 ммкм (,200) и полосу поглощения при 1700 см- в ИК-спектре.

Примеры 3 и 4. По примеру 1 были получены следующие соединения: 7-(2,5 - дихлорфенилтио)-ацетамидо - 3 - (N-метилкарбамоилоксиметил) - 3 - цефем-4-карбоновая кислота, имеющая максимум поглощения в

УФ-спектре при 256 ммкм (,800) и полосу поглощения при 1760 см- в ИК-спектре; натриевая соль 7-{2-(3-хлор-4-фторфенил) тио ацетамидо} - 3 - { 5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2)тио метил} - З-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющая полосу поглощения при

21760 см- в ИК-спектре (а-лактам и имеет максимум поглощения в УФ-спектре при 270 ммкм (е 14,200).

Формула изобретения

Способ получения производных галофенилтиоацетамидоцефалоспорина общей формулы

О

.$.

к.

$-CMrC-NH-CH-C

СНг С-СН,-Е

/С - N-С0

С.ООБ

где каждый X и Y является водородом или хлором, выбранным так, что фенильное кольцо замещено одним или двумя атомами хлора и, когда имеется один атом хлора, он находится в положении 3, а когда имеются два атома хлора, они находятся в положении 3,4-, 3,5или 2,5-; Z - водород или фтор, и когда Z является фтором, он находится в положении 3 или 4 фенильного кольца, и в случае замещения фенильного кольца одним или двумя атомами хлора, один из этих атомов хлора находится в положении 3 или 4 фенильного кольца;

iR - 5-метил - 1,3,4-тиадиазол-2-илтио, 1-метил-5 - тетразолилтио, метилкарбамоилоксигруппа;

R - водород, дициклогексиламин или катион металла, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

О

X

Л$-CH2-t-NH-tH-C jl СНг

Y

е - Nxji c-CHro-c-CHj оI . о

со 01

где X, Y, Z и К имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HR, где R имеет указанные значения.