Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1979 года по МПК C07D471/02 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

N-Het

m

где R, R, R2 и Het имеют указанные выше значения,

или с его щелочной солью в органическом безводном растворителе, нанример диметилформамиде или тетрагидрофуране при температуре от О до 60°С.

Пример 1. К суспензии 0,20 г гидрида натрия в 10 см безводного диметилформамида добавляют, при 0°С, 2,5 г 6-(7-хлор1,8-нафтиридин - 2-ил)-5-окси-7-оксо-2,3,6,7-. тетрагидро - 5Н - (1,4)-дитиино 2,3-с пиррола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 2°С, затем добавляют 2,85 г 1-ацетил-4-хлорформилпиперазина в виде раствора в 20 см безводного диметилформамида. Спустя 18 ч при 2°С, реакционную смесь разбавляют 100 см дйетйЛлйрованной воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают 10 см дистиллированной воды и высушивают на воздухе. Полученный продукт (3,5 г) растворяют в 50 см хлороформа, раствор фильтруют на 50,0 г силикагеля, содержащего в колонне диаметром 4,1 см. Элюируют 400 см смеси хлороформ-метанол (98:2 по объему), этот элюат удаляют. Продолжают элюирование с помощью 400 см той же смеси. Элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Хроматографированный продукт очищают перекристаллизацией из 20 см смеси диметилформамид - этанол (50 : 50 по объему). Получают 1,40 г (4- ацетил -1- пиперазинил)-5- оксикарбонил6) -7 -хлор - 1,2- нафтиридин-2-ил)-7-оксо2,3,6,7-тетрагидро-5Н-(1,4) - дитиин6 2,3-с пиррола; т. пл. 271°С.

Вычислено, %: С 49,85; Н 3,98; N 13,84.

Найдено, %: С 49,5; Н 3,9; N 13,85. . 1-Ацётил-4-хлорформилпиперазин может быть получен воздействием 9,9 г фосгена на 26,5 г 1-ап;етилпиперазина в 75 см безводного толуола в течение 1 ч при 2°С. Хлоргидрат 1-ацетилпиперазина, образовавщийся в процессе реакции, отделяют фильтрованием, промьшают 50 см безводного толуола. Толуольный фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и получают 14,0 г 1-ацетил-4-хлорформилпиперазина в виде масла.

Пример 2. Работая тем же образом, из соответствующих реактивов получают 3- (4акриоил-1-пиперазинил)-карбонйлокси-2-(7хлорнафтиридин -1,8- ил-2)-1 - изоиндолинов; т. пл. 188°С.

Пример 3. 3-(4-Ацетил-1-пиперазинил)карбонилокси-2-(7 - хлорнафтиридин-1,8-ил2)-1-изоиндолинон; т. пл. 224°С.

Пример 4. 3-(4-Бензол - 1 - пиперазинил) - карбонилокси - 2-(7-хлорнафтиридин1,8-ил-2)-1-изоиндолинон, т. пл. 216°С. ,

Пример 5. 2-(7-Хлорнафтиридин-1,8-ил2)-3-(4-циклопропилкарбонил - 1 - пиперазинил)-карбонилокси - 1 - изоиндолинон; т. пл. 252°С.

Пример 6. 2-(7-Xлopнaфтиpидии-l,8-ил2)-3-(4 - этоксикарбонил - 1 - пиперазинил)карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 211°С.

Пример 1. 5-(4-Ацетил-1-пиперазинил)карбонилокси -6 - (7 - хлорнафтиридин - 1,8ил-2)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло 3,4-& пиразин; т. пл. 270°С.

Пример 8. 5-(4-Акрилоил - 1 - пиперазинил) - карбонилокси - 6-(7-хлорнафтиридин1,8-ил-2) -7-оксо - 6,7 - дигидро - 5Н- пирроло 3,4-Ь пиразин, гидратированный; т. пл.

224°С.. ; / .

Пример 9. 5-(4-Акрилоил-1-пиперазинил) -карбонилокси-6- (5-хлор-2-пиридил) -7оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло 3,4-6 пиразин, гидратированный; т. пл. 202-294°С.

Пример 10. 5-(4-АкрилЬил-1-пиперазинил)-карбонилокси -6 - (7-хлор-2-хинолил)6,7 - дигидро - 5Н - пирроло 3,4 - Ь пиразин; т. пл. 226°С, после превращения 150°С.

Пример 11. 5-(4 - Ацетил-1-пиперазинил) - карбонилокси-6-(5-метил-2-пиридил)7-оксо-6,7 - дигидро-5Н-пирроло 3,4-6 пираЗИН, т. пл. 200°С.

Пример 12. 5- (4-Бензоил -1 - пиперазинил) - карбонилокси - 6- (5-метил-2-пиридил) 7-оксо - 6,7- дигидро-5Н-пирроло 3,4-6 пиразин; т. пл. 194°С.

Пример 13. 5-(4-Акрилоил-1-пиперазинил) -карбонилокси - 6 - (5-метил-2-пиридил) 7-оксо-6,7 - дигидро-5Н-пирроло 3,4-& пиразин; т. пл. 22ГС.

Пример 14. 5 - (4 - Ацетил-1-пиперазинил) - карбонилокси -6- (7-хлор-2-хинолил) -7оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло 3,4-й пиразин; т. пл. 270°С.

Пример 15. 2- (7 - Хлорнафтиридин -1,8ил-2)-3-(4-формил -1 - пиперазинил)-карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 260°С.

Пример 16. 2-(7-Xлopнaфтиpидин-l,8ил-2)-3-(4-пропионил-1-пиперазинил)-карбонилокси-1-изоиндилинон; т. пл. 221°С.

П р и м е р 17. 3- (4-Бутирил -1 - пиперазинил) - карбонилокси - 2-(7-хлорнафтиридин1,8-ил-2)-1-изоиндолинон; т. пл. 202°С.

Пример 18. 3- (4 - Изобутирил-1-пиперазинил) -карбонилокси-2- (7- хлорнафтиридин1,8 - ил-2)-1-изоиндолинон; т. пл. при температуре 254°С.

Пример 19. 2- (7-Хлорнафтиридин-1-1,8ил-2)-3-(4 - циклогексилкарбонил-1-пиперазинил)-карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл.

240°С.

Пример 20. 3-(4-Хлорацетил-1Пиперазинил)- карбонилокси-.2- (7-хлорнафтиридин1,8-ил-2)-1-изоиндолинон; т. пл, 222-224°С.

Пример 21. 2- (7-Хлорнафтиридин-1,8ил-2)-3-(4 - трифторацетил - 1-пиперазинил)карбонилокси-1-изоиндоли йон; т. пл. 218°С.

Пример 22. 2- (7 - Хлорнафтиридин -1,8ил-2)-3-(4-изоникотиноил - 1 - пиперазинил)карбонилокси-2-изоиндолинон; т: пл. 185°С.

Пример 23. 2 - (7-Хлорнафтиридин-1,8ил-2)-3-(4-кротоноил-1-пиперазинил)-карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 220-222°С.

Пример 24. 2-(7-Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -3- (4-метакрилоил-2-пиперазинил) -карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 165°С, затем 200°С.

Пример 25, 2-(7-Xлopнaфтиpидин-l,8ил-2)-3-(4-тepциoбyтoкcикapбoнил-l-пипepaзин)-кapбoнилoкcи - 1 - изоидолинон; т. пл. 196°С.

Пример 26. 2 - (7 - Хлорнафтиридин-1,8ил-2)-3-(4 - пропиолоил-1-пиперазинил)-карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 265°С.

Пример 27. 2- (7-Хлорнафтиридин-1,8ил-2)(3-метил-2-бутеноил)-1- пиперазинил - карбонилокси -1 - изоиндолинон; т. пл. 205°С.

Пример 28. 3-(4-Акрилоил-1-пинеразинил) - карбонилокси - 6-хлор-2- (7-хлорнафтиридин-1,8-ил-2)-1-изоиндолинон; т. пл. 272°С.

Пример 29. 6 - Хлор - 2- (7-хлорнафтиридин-1,8- ил -2)-3-(4-метакрилоил-1-пиперазинил)-карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 21 ГС.

Пример 30. 2 - (7 - Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -3- (4 - тиоформил - 1-пиперазинил) -карбонилокси-1-изоиндолинон; т. пл. 295°С (с разложением).

Пример 31. 2-(5-Хлор-2-пиридил)-3-(4этоксикарбонил -1 -пиперазинил)-карбонилокси - 1 - изоиндолинон; т. пл. 160°С.

Пример 32. 6- (7 - Хлорнафтиридин-1,8ил - 2) - 7 - оксо - 5 - (4 - пропионил - 1 пиперазинил) - карбонилокси - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино - (1,4),3-е пиррол; т. пл. 240°С.

Пример 33. 6 - (7 - Хлорнафтиридин-1,8ил - 2) - 7 - оксо - 5 - (4 - пропиолоил - 1 пиперазинил) - карбонилокси - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н - оксатиино - (1,4),3-с пиррол; т. пл. 302°С (с разложением).

Пример 34. 5- (4Акрилоил-1 -пиперазинил) - карбонилокси - 6 - (7 - хлорнафтиридин - 1,8 - ил-2) -7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Ноксатиино-(1,4),3-с пиррол; т. пл. 287°С (с разложением).

Пример 35. 6-(7-Хлорнафтиридин-l,8ил-2)-5-(4-формил - 1-пиперазинил) - карбоНИЛОКСИ-7-ОКСО - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5Н-оксатиино-(1,4) - ,3-с пиррол; т. пл. 305°С.

Пример 36. 6- (7-Хлорнафтиридин-1,8ил-2) -5- (4- этоксикарбонил -1- пиперазинил) карбонилокси - 7 - оксо - 2,3,6,7 - тетрагидро - 5П - оксатиино - (1,4)-{2,3-с пиррол;

т. пл. 275°с.. . : ,,:

Пример 37.5- (4 - бутирилнафтиридин1,8 - ил - 2) - карбонилокси - 7 - оксо - 2,3,6,7тетрагидро-5Н-оксатиино - (1,4),3-с пиррол; т. пл. 248°С.

Пример 38. 6-(7-Хлорнафтиридин-1,8ил-2)-5-(4-метакрИлоил-1-пиперазинил)-карбонилокси - 7-оксо 2,3,6,7-5Н-дитиино-(1,4),3-с пиррол; т. пл..240°С. Пример 39. 5 - (4-Акрилоил-1-пиперазинил)-карбонилокси - 6- (7-хлорнафтиридин1,8-ил-2)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро - 5Н - дитиино-(1,4)-)2,3-с пиррол; т. пл. 250°С.

Пример 40. 6- (7 - Хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-7-оксо-(4-пропионил -1- пиперазинил)карбонил-5-окси-2,3,6,7-тетрагидро - 5Н-дитиино-(1,4),3-c пиррол; т. пл. 222°С.

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы

R

0-CO-TJ H-CZ-R }

где RI и R2 образуют с пирролиновым ядром изоиндолиновое; 6,7-дигидро-5Н 3,4-Ь пирролопиразиновое; 2,3,6,7-тетрагидро-5Н(1,4)-оксатиино 2,3-с пирроловое или 2,3, 6,7-тетрагидро-5Н- (1,4)- дитиино 2,3-с пирроловое ядрЪ;

Het означает 2-пиридил-, 2-хинолил- или 1,8-нафтиридин-2-ил-радикал, в известных случаях замещенный атомом галогена или алкильным радикалом, содержащим 1-4

атома углерода в прямой или разветвленной цепи;

Z означает атом кислорода или серы; R означает атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода

в линейной или разветвленной цепи, в известных случаях замещенный 1-3 атомами галогена, алкенильный радикал, содержащий 2-4 атома углерода, алкинильный радикал, содержащий 2-4 атома углерода,

циклоалкильный радикал, содержащий 3-6 атомов углерода, алкилоксильный радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, фенильный радикал или пиридил

и, когда символы Ri и R2 вместе с пирролиновым ядром образуют изоиндолиновое ядро, это последнее в известных случаях замещено атомом галогена, отличающийся тем, что хлоркарбонилпиперазин общей

формулы

Cl-CO-TSI : : вводят во взаимодействие с продуктом общей формулы уI -Brt ОН где R, RI, .R2 и Het имеют указанные вы-ю ffie значения, 8 или с его щелочной солью а органическом безводном растворителе при температуре от О до 60°С. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве безводного растворителя используют диметилформамид или тетрагидрофуран. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с. 349.