Способ получения производных циклопропанола Советский патент 1978 года по МПК C07C91/14 C07C89/00 

дрохлорид. Функциональное производное соединения Е -ОН должно быть способно ацилировать первичную аминогруппу. Подобные фу,нкционалЬные эквиваленты включёиот зсЛбрангидриды кислоты, бром ангидриды кислоты, активированные сложные эфиры, ангидриды кислоты, в частности смешанные ангидриды, полученные из сильных органических кисло+ например низшие алифатические моноэфиры карбоновой.кислоты и смешанные ангидриды, полученные из неорганических кислот, например дихлорфосфорной кирлоты. Кроме того, взаимодействию с аминоциклопропаном можно подвергать активированный гетероциклический амид например имидазолид, или свободную кислоту как таковую в присутствии кар бодиимидного реагента или других соединений, например N -этил-5-фенилизрксазолий-3-сульфоната, которые могут способствовать образованию амида при добавке к смеси из кислоты и амина. В качестве основания можно приме.нять диметиламины, метилморфолин, тре тичный алкиламин, такой как триэтиламин, триметиламин, преимущественно триэтиламин. В качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран, диоксан, трихлорэтилен, метиленхлорид7 преимущественно тетрагидрофуран. Как показали фармакологические испытания , соединения общей формулы 1 обладают той же продолжительностью де ствия, что и известный препарат дисульфирам, но имеют меньше побочных эффектов. Соединения общей формулы 1 могут быть использованы в виде свобод ных оснований или в виде их солей с нетоксичньпуш кислотами. Проведены опыты на крысах относительно действия предлагаемых соединений на обмен этанола, причем дыхатель ные пробы от крыс показывают, что эти соединения, согласно данным газовой хроматографии, увеличиваютотношение ацетальдегида к этанолу., что объясняется ингибированием дегидрогеназы ацетальдегида. Пример. N -(Х-ОксициклопропилУбензамид. . 42 г (30 ммоль) бензоилхлорида добавляют к суспензии 2,67 г (24,5ммоль хлорида 1-оксициклопропиламмония в су хом тетрагидрофуране. Смесь размешивают, по каплям добавляют 6,5 г (65 ммоль) триэтиламина, охлаждая льдом {1 час). Температура реакции равна . Осадок отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Полученный фильтратупаривают в вакууме. Кри таллический остаток перекристаллизовывают из хлороформа, получая N -(1-оксициклопропил)бен3амид, т.пл. 153.155 С (3,0 г 69%) , ЯМР (СВСез ): d 0,87-1,38 (мультиплет, 4Н), 4,7 (широкий синглет, 1Н) , 7,3-7,9 (мультиплет, бн, включая NH). П р и м е р 2. N -(1-Метоксициклопропил)бензамид. 3,1 г (30,5 ммоль) триэтиламина по каплям добавляют в течение 30 мин при О С к раствору 1,5 г (12,2 ммоль) бензоилхлорида в 25 МП тетрагидрофурана, содержащему 1,82 г (13 ммоль) суспендированного хлорида 1-метоксициклопропйламмония. Затем смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и тщательно промывают тетрагидрофураном. Фильтрат упаривают в вакууме и получают кристаллический остаток. Перекристаллизацией из метанола получают чистый К --(Л-метоксициклопропил) бензамид, т.пл.-М90-191С (1,2 г, 55%). ЯМР (60 МГЦ, Ct)CE, ): tT 1,00-1,30 (мультиплет, 4Н), 3,40 (синглет, ЗН) 7,0 (широкий синглет, 1Н), 7,35-7,95 (мультиплет, 5Н). Примерз. N -(1-Этоксициклопропил)бензамид. 2,5 г (25 .ммоль) триэтиламина при по каплям добавляют к раствору 1,25 г (9,15 ммоль) хлорида 1-этоксициклопропиламмония и 1,4 г (10 ммоль) бензоилхлорида в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Температура реакции равна , Осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме, получая кристаллический остаток. После сублимации и перекристаллизации из циклогексана . получают N -(1-этоксициклопропил) бензамид, т.пл. 108-109°С (0,95 г, 51%).. ЯМР (60 МГЦ, CDCe, ) : Г 0,90-1,38 (мультиплет, 4Н) , 1,16 (триплет, ..7}7гц ЗН), 3,77 (квадриплет, 3 7 гц, 2Н), 7,0-8,0 (1 мультиплет и 1 широкий синглет, всего 6н). П р и м е р 4. Амид N -(1-этоксициклопропил) капроновой кислоты. 622 г (22 ммоль) триэтиламина при сильном-размешивании по каплям в течение 15 мин при добавляют к раствору 1,37 г (10 ммоль) хлорида 1-этоксициклопропиламмониЯ и 1,34 г (Юммоль) хлорида капроновой кислоты в 30 мл сухого тетрагидрофурана и смесь в течение 1 час перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Кристаллический остаток (1,85 г) растворяют в 20 мл петролейного эфира и раствор фильтруют через короткую силикагельную колонну (2см х 10 см) . После упаривания остаток (1,30 г) перекристаллизовывают из петролейного эфира при низкой температуре и получают амид N - (1-этоксициклопропид)капроновой кислоты, т.пл. 47-48,5 С (1,0г, .50%). ЯМР (60 МГЦ, CDCe, ): ,7-1,9 Э-:™/ -- квадриплета, Л 7,2 гц, всего 2Н), 6,7 (широкий синглет, 1Н), (два ротамера).

П р и ме р 5.N -(1-Метоксициклопропил) этилкарбамат .

(2,5 ммоль) триэтиламина в 20 мл сухого тетрагидрофурана в течение 30 мин при по каплям добавляю к перемешиваемому раствору 1,13 г (10,5 ммоль) хлорэтилформиата.в 30 мл сухого тетрагидрофурана, содержащего 1/23 г (10 ммоль) суспендированного хлорида 1-метоксициклопропиламмония. Затем смесь в течение 1 час перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и фидьтрат упаривают в вакууме. Остаток перегоняют (колонна Вигре) и получают чистый N -(1-метоксициклопропил)этилкарбамат. ЯМР (60 МГЦ, СБССз ): а 0,79-1,23 (мультиплет, 4Н), 1,24 (триплет, 3 7гц ЗНЬ 3,32 (синглет, ЗН) , 4,13 (квадриплет, 3 7гц, 2Н), 6,0 (широкий синглет, 1Н).

П р и м е р 6. М-(1-Этоксициклопропил)этилкарбамат.2,5 ммоль триэтиламина в 20 мл сухого тетрагидрофурана в течение ЗОмин и при О С по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 1,13 г (10,5ммоль хлорэтилформиата в 30 мл сухого тетрагидрофурана, содержащего 1,37 г (10 ммоль) суспендированного хлорида 1-этоксициклопропиламмония. Смесь в течение 1 час перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток перегоняют (колонна ) и получают N -(l-этoкcициклoпpoпил)этил- кapбaмaт, т.кип. 69°С/0,8 мм рт.ст, (1,5 г, 86%).

Формула изобретения

Способ получения производных циклопропанола общей формулы

0«1

IX

HH--Uj

где В представляет собой атом водорода, метильиую или этильную группу

Ва - группа СбН,СО-, С.Н.ОСО-, СН,(СН2)4СО-,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

ORi

ск

«2

где имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным соединения обцей формулы

R,j-OH

где fij имеет указанные значения, при 0-100 с, в среде органического раство1Я1теЛя, такого как тетрагидроФуран, 8 присутствии основания, такого как триэтиламин, с последующим вьеделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание П|Н1 экспертизе:

1.Cannon T.Q.jArmstronor Р.Т. Smqtt мпоanaeog« 0$ oicet echoeine siintfiesie and absoCute con i|rupoitionso|c4ctopropuine deni ative«,3.AAed.Chem-,i8,/6,4037,970.

2.Koti8enC.fttae.S3htheeis andanorec.tic actixitv of some ibent ec ceopropseamines , T.Mee.Chem.,«, л/в,820, f9 0ЯМР (60 Мгц, СВСб, ) : f О 79-1 23 5s n3i%±.;-§i-%,,п(квадриплет, 3 7 гц, 2н), 5,85 (ши6 Ьокий синглет, 1Н) .