Изобретение ОТНОСИТСЯ к способу получения новых соединений - производных цефалоспорановой кислоты, в частности к способу получения 2-низший алкил-2-или З-цефем-4-карбоновой КИСЛОТЫ ИЛИ ее солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известны способы получения различных производных цефалоспорановой КИСЛОТЫ, имеющих в положений 2 низший алкил 1, 2.
Известен также способ получения цефалоспориновых соединений путем трансформации сульфоксидов пенициллинового ряда под действием различных катализаторов кислого характера при нагревании от 70 до iSO.giS, 4
Цель изобретения - разработка способа получения замещенных в положении 2 и незамещенных в положении 3 цефалоспориновых производнвдх, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Это достигается согласно предложенному способу.получения производных 2-ниэший алкил-2-или З-цефем-4 -карбоновой КИСЛОТЫ общей формулы 1
HI-T-T V
где Rj - 2,2-динизший алкил-4-арил-5-оксоимидазолидин-1-ил или ациламиногруппа,
Rf. карбокси, низший алкокси10карбонил, низший алканоилокси-,тригалоид-низший алкоксикарбонилгруппа, низший алканоилокси-низший алкоксикарбонилгруппа;
ЕЗ - низший алкил, или их со6лей . .
Сущность способа заключается в том, что/ соединение формулы II
г
где R,R2,Кз имеют указанные зна5чения, подвергают перегруппировке под действием катгшизатора типа Кислоты Льюиса в безводном растворителе при температуре минус 15 - плюс с последующим вьвделением продуктов ;В свободном виде или в виде сояи. В качестве кислоты Льюиса исполь зуют такую кислоту, как хлористый алюминий,, бромистый алюминий, четыреххлористый титан. Пример 1. Раствор бромисто алюминия (3,4г) в сухом дихлорметан (20мл) добавляют по каплям при минус 10°С на протяжении примерно 10 мин к раствору 2, 22-тpиxлQpэтил-2-мeтил . -2,З-метилен-6-(2-фенилацетамидо)-пенам-3-карбоксилата (4,6г) в сухом дихлорметане (ЗР мл). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 4, 5 ч при комнатной темпера туре, промывают поочередно 2%-ной со ляной кислоты (30 мл) три раза, насы щенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель отгоняют и остатсх промывают эфиром и собиргиот фильтрованием. Получают 2, 2, 2-трихлорэтил-2-метил-7-(2-фенил ацетамидо) -З-цефем-4-карбоксилат(3,З Дагнное соединение перекристаллизовывается из этанола, давая кристаллы; т.пл. 175-178 С. Пример 2. Раствор бромистого алюминия (0,4 г) в сухом дихлорметане (5 мл) по каплям добавляют при охлаждении льдом к суспензии 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-метил -2,З-метилен-6-(-1Н-тетразап-1-ил)-ацетамидо-пёнам-3-карбоновой кислоты (0,46 г) в сухом дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают по очере ди .2%-ной соляной кислотой три раза, насыщенным водным раствором бикарбоната иатрия и насыщенным водным раст йОром хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом магния. После сушк растворитель отгоняют и остаток крис таллизуется из этанола, давая 2,2,2-трихлорэтиловый, эфир 2-метил-7- 2-(1Н-тетразол-1-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты (0,24 г); т.пл, 1б8-170с. Пример 3. Четыреххлористый .титан (0,19 г) добавляют к раствору 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-метил -2,3-метилен-б-(2-фенйлацетамидо)- -пенам-3-карбоновой кислоты (0,46 г) в сухом дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивалась в течение 2,5 ч. После реакции реакционную смесь npoi Jвают поочередно 2%-ной соляной кислотой три раза, насыщенным водным раствором бикарбоната натрйй и гасыщенным водным раствором-хлористого натрия, а затем сушат над сульфатом магния. Пбсле отгона растворителя остаток (0,43 г) очищают с помощью колонной хроматографии на силикагеле (10 г) при использовании хлороформа в качестве проявляющего растворителя. Получают 2,2,2-трнхлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-фениладетамидо) -2-цефем-4-карбрновой кислоты (0,1 г); т.пл, 136-137°С. Пример 4. Хлористый алюминий (2,66 г) добавляют при охлаждении льдом к раствору 2,2,2-трихлор-. этилового эфира 2-метил-2,3-метилен-6™(2-фенилацетамидо)-пенам-3-карбоновой кислоты (9,2 г) в сухом дихлорметане (100 мл) и смесь перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре , После реакции реакционную смесь промывают по очереди 2%-ной соляной кислотой три раза, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат над сульфатом магния. После сушки растворитель отгоняют и остаток очищают с помощью колонной хроматографии на силикагеле (200 г) при использовании хлороформа в качестве проявляющего растворителя. Получают 2,2,2-трихЛорэтияовый эфир 2-метил-7-(2-фетшлацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,4 г); т.пл. 175-18бс. Пример 5. Раствор 2,2,2гтрихлорэтилового эфира 2 метил-2,3-метилен-6-(бензилоксикарбоксамидо)-пенам-3-карбоновой кислоты (0,58 г) сухом дихлорметане (10 мл) по каплям добавляют при минус 15 - минус к раствору бромистого алюминия (0,5 г) в сухом дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают в течение 20 мин при той же температуре, а затем в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После реакции реакционную смесь промывают по очереди 5%-ной соляной кислотой, водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и растворитель отгоняют. Получают маслянистое вещество. Маслянистое вещество растворяют в этаноле и оставляют стоять, после чего выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат. Получают 2,2, 2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-бензнлоксикарбоксамидо-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 143-144®С. Пример 6. Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-метил-2,3 метилен-6- 2- (3-зслорфенил) -.ацеталидо -пенам-3-карбоновой кислоты(3,4г) в сухом дихлорметане (50 мл) по каплям добавляют при минус . к раствору бромистого алюминня (2,8 г) в сухом дихлорметане (20 мл) и смесь переме1йивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После реакции реакционную смесь промывают по очереди 5%-ной соляной кислотой, водой, 5%-нЪад водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат. После OTrOHKW растворителя остаток |(рйсталлизуется из эфира, давая 2,2,2трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- 2-(3-хлорфенил)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,9 г) т.пл. 144-145,5°С (с разложением).
Пример 7, Раствор 2,2,2-трихлорэтиЛового эфира 2-метил-2.,3-метилен-6- 2-(2-тиенил)-ацетамидо пенам-3-карбоновой кислоты (1,74 г) в сухом дихлЬрметане (20 мл) по каплям добавляют при минус к раствору бромистого .алюминия (2,14 г) в сухом дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают в. течение 4 ч при комнатной температуре. После реакции реакциойную смесь промывают по очереди 5%-ной соляной кислотой, во- . дои, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой и затем сушат После отгонки растворителя остаток (поралок) перекристаллизовывается из этанола давая 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- 2-(2-тиенил) ацетамидо -3-цефем -4-карбоновой кислоты (1,46 г); т.пл. 1б1-1б2С (разлож.).
Пример 8. Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-метил-2,3-метилен-б- 2-(1,2,5-тиадиазол-З-йл)-ацетамидо -пенам-3-карбоновой кислоты (16,5 г) в сухом дихлорметане (100 мл) постепенно по каплям добавляют к раствору бромистого алюминия (17,5 г) в дихлорметане (100 мл)при температуре ниже минус 10°С. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре ниже и перемешивают., в течение следуюидах 2 ч при комнатной температуре. После реакции реакционную смесь промывают по очереди 2%-ной соляной кислотой (100 мл) два раза, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а. затем сушат над сульфатом магния.
После сушки растворитель отгоняют и получают порошкообразный 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- 2- (1, 2,5-тиадиазол-З-ил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты (13,2 г); т.пл. 180-185 с (разлож.).
Пример 9. Раствор метилового эфира 2-метил-2,З-метилен-6(2-феноксиацетамидо)-пенам-3-карбо,новой кислоты (2,1 г) в сухом дихлбрметане (11 мл) по каплям добавляют на протяжении 8 мин при минус 10 С к раствору бромистого алюминия (2,32 г) в сухом дихлорметане (23 мл) и температуру реакции постепенно повышают до комнатной температуры, после чего смесь перемешивают в те- . чение 4,4 ч при комнатной температуре . После реакции реакционную смесь выливают в лед с Ъдой (150 мл) и дихлорметановый слой отделяют, после чего водный слой экстрагируют один раз хлороформом. Объединенный дихлорметановый и .хлороформный экстракт промывают ло очереди водой, 2%-ной соляной кислотой, водой, разЙавленннм водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат над сульфатом магния.. . .
После отгонки растворителя полу ченное желтое масло очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагёля (15 г) при использовании хлороформа IB качестве проявляющего растворителя. Получают оранжевое мас5 ло метиловрго эфира 2-метйл-7-(2-фенокси&цётамидо)-З-цефем-4-карбоновой кислоты (0,7 г). Спектр инфра-красного поглощения (хлороформ) 3400, 1785,1726,1689 см . Пример 10. Раствор 2,2,2трихлорэтилового эфира 2-метил-2,3-метилен-6-(2-феноксиацетамидо)-пенам-3-карбоновой кислоты (1,39 г) в сухом дихлорметане (7 мл) по кап5 лям добавляют на протяжении 10 мин при Минус к раствору 6poNMCToго алюминия (1,16 г) в сухом дихлорметане (12 мл) и реакционную температуру постепенно повышают до комнат0 ной, после чего смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре . После реакционную дмесь выливают в ледяную воду (70 мл) и дихлорметановый слой отделяют,
5 после чего водный слой один раз
экстрагируют хлороформом. Объединенный дихлорметановый и хлороформный слой промывают поочерёдно водой, 2%-ной соляной кислотой, водой и разQ бавленнЕлм водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат над сульфатом Магния. После отгонки растворителя,полученное бледно-коричневое масло (1,2 кг) кристаллизуется добавлением эфира и небольшого количества изопропилового эфира. Кристаллы собирают фильтрованием с последующей промывкой изопропиловым эфиром и кристаллизацией из смеси бензола и изопропилового эфира (1:3).
0 Получают бесцветные гранулы 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-метил-7- (2-феноксиацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (0,9 г); т.пл. 118- ..
5Пример. Раствор 2,2,2трихлорэтилового эфира 2-метил-2,3-метилен-6-(2-фенилацетамидо)-пенам-3-карбоновой кислоты (0,92 г) в сухом дихлорметане (5 мл) по каплям
0 добавляют при минус 10°С Hai протя жении примерно 5 мин к раствору бромистого алюминия (0,8 г) в сухом дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной
г температуре. После того, как реакцйя завершается, реакционную смесь промывают поочередно 2%-ной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем
0 сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы промывают эфиром и сушат. Получают 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
5 -г-метил-7- (2-фенилацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (0,74 г);, т.пл. 175-178с. Остаток,полученный концентрирова нием эфира промывкой, очищают с помощью хроматографии на колонке (на силикагеле). Получают 2,2,2-трихлор этиловый эфир 2-метил-7-(2-фенилацетамидо)-З-цефем-4-карбоновой кис лоты (0,05 г); т.пл. 118-120°С, который представляет собой стереоизом при положении 2 полученного 2,2,2,трихлорэтилового эфира 2-метил-7(2-фенилацетамидо)-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 175-178с и 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-мети -7-(2-фенилацётамидо)-2-цефем-4-карбоновой кислоты (0,05 г) с т.пл. 136-137с. Полученный 2,2,3. -трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-фенилацетамидо)-З-цефем-4-карбо новой КИСЛО J с т.пл. 118-120 С пер крйсталлизовывается из бензола, давая кристаллы, т.пл. 120-123С. Пример 12. Раствор бромист го алюминия (1,7 г) в дисульфиде углеЕ ода (40 мл) по каплям добавляю при перемешивании при комнатной тем пературе к суспензии 2-метил-2,3-метилен-б-(2-фенилацетамидо)-пенам -З.-карбоновой кислоты (0,66 г) в ди сульфиде углерода (70 мл) и смесь перемешивают в течение 20 ч при той же температуре. После завершения реакции реакциоинуго смесь выливают в 5%-ную соляную кислоту (200 мл) и солянокислотный слой отделяют, а за тем SKCTparHps T этилацетатом. Экстракт пpo «JIвaют водой и сушат после чего растворитель отгоняют. Остатok йерекри ст аяли з овыв аетс низ ацетонитрила, давая 2-метил-7-(2фенилацетамидо)-З-цефем-4-карбонову кислоту (0,33 г); т.пл. 109°С (разлож .) . Аналогично примерам 1-12 получаю следующие соединения 2-метил-7- Ы-1-(1-циклопропилэтокси)-карбонилфенилглицил -амино-3-цвфем-4-карбонова:я кислота; т.пл. 168-169 0; ) , 2-метил-7- 2-(1Н-тетраэол-1-ил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоноваякислота; т.пл. 202-203 С (разЛ.); 2-метил-7-12-(2-тиенил)-ацетамид -З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл, (разл.); 2-метил-7-бензилоксикарбоксамидо -3-цефем-4- арбоновая кислота; т.пл. 1б7-168С (разл.); 2-метил-7- (2-фенилтиоацетамидо) -З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 168-171 0 (разл.); 2-метйл-7-12-ХЗ хлррфенил)-ацета мидо -З-цефем-4-карбоновая кислота; т.ЦП. 173-174 € (разл.); 2-метил-7- 3-(N-трет-бутоксикарбо ниламиио)-3-(2-тиенил)-пропионамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 1б7-170« С (разл.); 2-метил-7-(2-цианацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота;т,пл.162- 166°С. 2-метил-7-(3 фенилуреидо)-3-цефем-4 карбоновая кислота; т.пл. 148151 С; 2-метил-7- 2-(1,3,4-тиадиазол-2-илтио)-ацетамидо -3-цeфeм-4-кapбoнoвaя кислота; т.пл. 197-199 С; 2-метил-7- Ы-трет-бутоксикарбонил -2-(2-тиенил)-глицил -амино-3-цефем-4-карбоновая кислота (порошок); 2-метил-7- 2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-ацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 113-116 С; 2-метил-7- 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил -карбоксамидо-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 202-203 С; 2-метил-7-(2-метилтиоацетамидо)-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.тгл. 181-183с (разл.); 2-метил-7-(2-аллилтиоацетамидо)-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 121-123С; 2-метил-7-(2-формилокси-2-фенилацетамидо)-З-цефем-4-карбоновая кислота (порошок); 2-метил-7-(1-цйклопропилэтокси)-карбоксамидо-З-цефем-4-карбоноваякислота; т.пл. 158,5-160 С (раэл.); 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- N-(1-диклопропилэтокси)карбонилфенилглицил -амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 165- 167, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-фенилтиоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 140- 142С; 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2метил-7- 3-(N-трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-тиенил)-пропионамидо}-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 188-192°С; 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-мётил-7- (2-цианоацетамидо) -З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 160-165°С (разл.) ; 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(3-фенилуреидо)-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 172-174°С; 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- 2-(1,3,4-тиадиазап-2-илтио)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 130-140°С (разл.); 2 ,2 , 2-трихлорэтиловый. эфир 2-меил-7- Ы-Т ет-бутоксйкарбонил-2- (2иенил)глицил -амино-3-цефем-4- кароновой кислоты (порошок); 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-меил-7- 2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол2-илокси) -ацетамидо -З-цефем-4-кароновой кислоты (а,морфный) ; 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-меил-7- 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксаап-4-ил -карбоксамидо-З-цефем-4-кароновой кислоты (аморфное вещество)
2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-Метил-7-(2-метилтиоацетамидо} 3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 151153®С
2,2, 2-трИ5слорэтйловый эфир 2-метил- (2-аллилтиоацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислота т.пл,
2,2,2 трихлоэтиловый эфир 2-ме1ИЛ-7-(2-формилокси-2-фенйлацетамидо)-З-цефем-4-карбоновой кислоты (nopcaiOK);
2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(1-циклопропилэтокси)-карбоксамидо-З-цефем-4-карбоновой кислоты (бесцветный порошок);
2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-1N-трет-бутоксикарбонил-2-(4 -оксифенил)-D-глицил -амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 130135°С (разл.);
2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- Ы-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метилтиофенил)-глицил амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. IIS-ISO C.
2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-1Ы-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-глицил -амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты т. пл. 92-95 (разл.);
2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2 метил-7- Ы-трет-бутоксикарбонил-2-(2,5-дигидрофенил)-глицил -амино-3-цефем -4-карбоновой кислоты; т.пл. 104lll C (разл.);
2,2,2 трихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(2-сульфо-2-фенилацетамидо)-З-цефем-4-карбоксилат; т. пл. (разл.);
2,2,2-трихлорэтиловый 2-метил-7- N-1(1-циклопропилэтоксикаРбонил-2-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)глицил -амино-3-цефем-4 карбоновойкислоты; т.пл. Il8-l20c (раэл.);
2 ,2,2-трихлорэтиловый эфир 2 метил-7-1М-трет-бутоксикарбон1 1-2- (4-трет-бутоксикарбонилметоксифенйл)-глициламино-З-цефем-4-карбоновой
кислоты (порсамок) ;
2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- Ы-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-. тиометилкарбонил-2-фенилглидил -амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.ют. 148-150°С (разл.);
2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7 Ы-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метилсульфинилфеннл)-глицил -амино-3-дефем-4-карбо1новой кислоты; т.пл. 115-125 С;
2, 2,2-трихлорэтлловый эфир ,2-мeтил-7-(2-изpникoтинoилoкcи-2-фeнилaцeтaмидo) -З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 100-115°С (разл.),;
2,2,2-тркхлорэтиловый эфир 2-метил-7- 2-(5-инданил)-оксикарбонил-2-фенилацетамидо -З-дефем-4-карбоновой кислоты;- т.пл. 165-170С;
2-метил-7- 0-2(4-oкcифeнил)-глидил -aминo-3-цeфeм-4-кapбpнoвaя КЦС нота (порснпок) ;
2-метил-7- 2-(5,б-дигидро-2Нпиран-3-ил)-глицил -амино-3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл..125128°С (разл.);
2-метил-7- 2-(3-метансульфонамидофёнил)-глицил -амино-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 192-193°С (разл.);
2-метил-7- 2-(4-карбоксиметоксифенил)-глицил -амино-З-цефем-4-карбоновая кислота (порошок);
2-ме ил-7- 2 -(4-метилтиофенил)глицил -амино-З-цефем-4-карбоноваякислота; т.пл. 1б5-175°С;
2-метил-7- 2-(4-метоксифенил)-глйцил -амино-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 165-168°С;
2-метил-7- 2-(2,5-дигидрофенил)-глицил -амино-З-цефем-4-карбоноваякислота; т.пл. 168С (разл.);
2-метил-7- 2-(4-метилсульфинилфенил)-глицил -амино-З-цефем-4-карбонов ая кислота (порошок);
2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- 2- (5 , 6-дигидро-2Н-пи;ран-3-ил) -ацетамидо -З-цефем-карбоновой кислоты; т.пл. 149,5-150,5°С;
2-метил-7- 2-(5,6-дигидро-2нпиран-3-ил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 172,5173,5°С (разл.);
2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-метил-7- Ы-трет-бутоксикарбонил-2-3-метансульфонамидофенил)-глицил -амино-З-цефем-4-карбоноваякислота(аморфное вещество);
2-метил-7- N-трет-бутоксикарбонил-2-(3-метансульфонамидофенил).-глицил -амино-З-цефем-4-карбоновая кислота (масло);
2-метил-7-(4-метоксифенил)-глиоксиламиДо-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 188-189 С (разл.);
2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонилфенил-П-глицил)-амино-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 125-127 С (разл.);
2-метил-7-(N-(2-(2-нитрофенокси)-ацетил -фенилглицил амино-3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 135137С (разл.);
2 ,2 ,2-тр.ихлорэтиловый эфир 2-метил-7-(N-трет-бутоксикарбонилфенил-D-глицил)-амино-3-цефем-4-карбомовой кислоты; т.пл. 115-116С (разл.)
2-метил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота, которая может быть представлена как 2-метил-7- 2-(2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил)-ацетамидо -3 ефем-4-карбоновая кислота; т.пл.250255° С (разл.);
Хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира 2-метил-7- 2-(2-аминотиазол-4-ил) -ацетамидо - 3-цефем- 4 -карбоновой кислоты, который .может быть представлен как хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира 2-метил-7- 2(2-имино-2,З-дигидротиазол-4-ил)-ацетамидо -З-цефём-4-карбоновой кислогыг т.пл. 185-190 С (разл.); 2-метил-7-(D-2-фeнил-2-oкcиaцвтa мидo) -З-цефем-4-карбоновая кислЬта; т.пл. 172-173 с (раэл.); ИК-спектр (нужол): 3350,1750,1717,1670 , 2-метил-7- 2(2-тиенил)-2-6ксиаце мидо -З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 91-9бс (разл.) ;, ИК-спектр (нужол): 3320,2630, 1780, 1730, 169 1638, 1525 СМ- ; 2-метил-7-(2-фенилглицил)-амино-З-цефем-4-карбоноваят.пл. 168,5-17lC; ЙТк-спёктр (нужол 1785, 1690, 1560 2-метил-7- 3-амино-3-(2-тиенил)-пропионамидо -З-цефем-4-карбоноваякислота; т.пл. 2l8-22lC (разл.); ИК-спектр (нужол): 3320, 1765, 1690 . 2-метил-7- 2-(2-тиенил)-глицил -амино-З-цефем-4-карбоновая кислота т.пл. 145-149 С(разл.); ИК-спектр (нужол): 1770, 1690, 1565 см ) 2-метил-7- N-трет-бутоксикарбонил -2-(2,5-дйгйдр6фенил)-глицил -амино-3-цефем-4-карбон6вая кислота; т.пл. 126-13lc (разл.) ИК-спектр (нужол) : ЗЗОО, 1780, 1710, 1690, 1660 см- ; 2-метил-7- N-трет-бутоксикарбонил 2-(|-метилтиофенил)-глицил}-амино-З-цефем-4-карбрновая кислота; Т.пл. 110-120 С; ИК-спектр (нужол): 3280, 2600, 1773, 1705, 1690, 1670см 2-метил-7-{N-тpeт-бyтoкcикapбoнил ,-2- (4-метоксифейил)-глицил -амино-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 81-86 С (разл.); ИК-сгтектр (нужол): 3280, 1780, 1705, 1680 см 2-метил-7-(2-сульфо-2-фенил-, ацетамидо)-З-цефем-4-карбоновая кислота; 115С (вспучивание), 200-220 С (разложение); ИК-спектр (нужол): 177 1678, 1635 см ; 2-метил-7-(2-азидо-2-фенилацетами до) -З-цефём-4-карбоновая кислота; т.пл. 65-68°С; ИК-спектр (нужол): 3350, 2120, 1730, 1695, 1640 см ; 2-метил-7- 2-(3-пиридил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 147-149С (разл.); ИК-спектр (нужол): 3300, 1785, 1665 см ; 2-ме гил-7- N-(1, 3, 4-тиадиазол-2-ил)-тиометилкарбонил-2-фенилглицил -.амино-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 143-145°С (разл.); , 2-метил-7-{Ы-трет-бутоксикарбонил 2-(4-трет-бутоксикарбонилметоксифенил)-глидйл -амино-3-цефё -4-карбо новая кислота (порошок); 2-метил-7- Nr(1-цйклопропилэтокси -кар15онил-2-(5 ,6гдигидро-2н-пиран-3 ил)-глицил -амино-З-цёфем-4-карбонозая кислота; т.пл. 195-197С; ИКспектр (нужол): 3300, 1795, 1740, 1690 1660 см- ; 2-метил-7- 2-(1,2 ,5-а иадиазол-3-ил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбоновау 12 кислота; т.пл. 188-190 0 (разл.); , ИК-спектр (нужол): 3280, 1782, 1726, ) гч«,« t7/9i.«i-n-,, / 1663, 1635 см ; УФ-спектр (буфер с рН 6,4) : Л мокс 458ммк. () ; 2-метил-7- 2-(5-инданил)-оксикарбрнил-2-фенилацетамидо -З-цефем-4.карбоновая кислота; 90-ЭБ С (раэмягчение), 150-160 0 (разложение); ИКспектр (нужол): 3340, 1780, 1733, 1662, 1637 СМ- ; 2-метил-7- N-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метилсульфинилфенил)-глицил -амино-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 110-120°С; ИК-спектр (нужол): 3300, 1780, 1708, 1680, 1028 см- 2-метил-7-(2-иэоникотиноилокси)-2-фенилацетамидо-3-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 217-г219 С; ИКспектр (нужол): 3350, 1790, 1741, 1672, 1630 см- ; 2-метил-7-(2-фенилацетамидо)-2- -цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 204С; 2-метил-7-(2,2-диметил-4-фенил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-З-цефем-4-карбоновая кислота; т.пл. 160-162°С (разл.); ИК-спектр (нужол)s 1790, 1700 СМ- ; 2-метил-7- N-трет-бутоксикарбонил-2-(4-оксифенил)-D-глицил -амино-3-цефем-4-карбоновая кислота (порсяиок) . Это соединение идентифицируют путем перевода его в другое соединение 2-метил-7- D-2-(4-оксифенил)-глицил -амино-3-цефем-4-карбоновую кислоту (порошок). Формула изобретения Способ получения производных 2-низший аЛкйл-2-или З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы 1 где R, - 2,2-динизший алкил-4-арил-5-оксоимидазолидин-1-ил или ацил амин огру ппа ; . R2 - карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси-,тригалоид-низший алкоксикарбонилгруппа,, низший айканоилокси-низший алкоксикарбонилгруппа;«RJ - низший алкил, отличающийся тем, что соединение формулы II K,., .rOS J-M- где Rj ,R j,R. имеют указанные значения, подвергают перегруппировке в безводном органическом растворителе, та- ком как хлористый метилен, при температуре минус 15 - плюс 30°С, в присутствии катализатора типа кислоты
l3. 66456714
Льюисй, такой как хлористый алюминии.1, Патент Англии 12732 бромистый алюминий или четыреххло1рис-кл. С 2 С, 03.05.72.
тый титан, с последующим выделением- 2. Патент США II 3660396,
целевого продукта в виде соли или вкл. 260-243, 02.05.72.
свободном виде. ,3. Выложенная заявка ФРГ 112011376,
Источники информации, принятые во5 4. Выложенная заявка ФРГ 2240224,
внимание при,экспертизе,кл. 12р 4/01, 01.03.73.
кл. 12р 4/01, 10.03.70.
