N-гликозиды бензгидрилмочевины, проявляющие противосудорожную активность Советский патент 1982 года по МПК C07H5/04 A61K31/17 A61P25/08 

. . г . Изобретение относится к области синтеза биологически активных химичееких сбецинений, конкретно, к синтезу N -гликозицов бензгиц {жлмочевин, проявляющих противосуцорожную ак тивность.. Указанные свойства позволяют прецп Шгать возможность применения их в м пипине. ., Известные N -замещенные бензгицри мочевины, облацают аналогичной против судорожной активностью. В частности бензгиарилацетилмоче-. вина, являющаяся наиболее близкой по структурек новым соединениям, прояв ляет такж,б йротивосудорожную актив ность tl3 . Однако указанная бензгидрилацетилмочевина обладает меньшей широтой терапевтического действия. Целью изобретения является увеличение широты терапевтического действия в сочетании с малой токсичностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанные свойства определяются химической структурой производных N-гликозидов бенэгицрилмочевины, ко торая выражается следующей общей формулой; .. . . R--NH. |где R - галактозил, ксилозил, арабинозйл.. . / Ы - гликозиды бензгидрилмочевины идентифицированы методом эле ментного анализа, бумажной хроматографии и ИК-кзпектром, Пример 1 . N -галактозил бензгидрил очевины.. Смесь 5,8 бензгидрилмочевины, 6,3 г галактозы, 0,17 мл 50%-ной серной кислоты в 50 мл спирта переме щивают в течение 30-4О ч при . Спирт удаляют в вакууме, оставшуюся массу промывают водой до нейтральной реакции и полного удаления сахара. Высушенный остаток промывают спирто для извлечения непрореагировавшей бен гидрилмочевины. После перекристаллизации из спирта получено 3 г вещества, т. пл. 20Ф.20бЯз (30% от теорет ческого, считая на бензилгидромочевин .2 Найдено,%: С 62,25; Н 6,34; N 7,3. Вычислено, %: С 61,8; Н 6Д6;М7,2. Нисходящая хроматография на бума- е Fi6tra1 Ntederscb8a( в системе утанол-уксусная кислота-вода (4:1:5): N-галактозид бензгидрилмочевиныRE 0,55 Бензгидрилмочевина R 0,80 ГалактозаR 0,086 П р и, м е р 2 . N - т ликозид бензгидрилмоуевины.: Смесь 5,8 г бензгидрилмочевины, 6,8 г гликозы, 0,17 мл 50%-ной серной кислоты в .50 M/L спирта перемещивают , в течение 30-35 с при . Дальнейшая обработка как в примере 1. Получено 27 г, т. пл. 206-206, (26% от теоретического, считая на I бензгидрилмочевину). Найдено, %: С 61,23; Н 6,37;N 7,5. С2оН24 2 Об- , Вычислено %: С 61,8; Н 6,16; Si 7,2. N глюкозид бенз-. гидрилмочевины . 0,59 ГлюкозаR 0,10 П р и ме Р . 3 . N - ксилозид бензгидрилмочевины, . Смесь 5,8 г бензгидрилмочевины, 5,3 г ксилозы, 0,17 мл 50%-ной серной кислоты в 200 мл спирта перемешивают в течение 45-50 ч при 50°С. Дальнейшая обработка как в примере 1 Получено 1,8 г, т.пл. 178-179°С (19,7% от теоретического, считая на ензгидрилмочевину). Найдено,%: С 63,59; Н 6,54; N,7,8 ,N С - Н 22 Вьгчислено %: С 63,6;Н 6,14;N 7,81. б1-ксилозид . 0,64 гидрилмочевины . Ксилоза 0,19 Пример 4 .N -арабинозид бензгидрилмочевины. Смесь 5,8 г бензгидрилмочевины, 5,3 г арабинозы, 0,17 мл 50%-«ой серной кислоты в 20О мл спирта перемешивают в течение 45-50 ч при 5О°С. Дальнейшая обработка как в примере 1. Получено 2,1 г, т.пл. 175-177°С (23% от теоретического, считая на бензгидрилмочевину). Найдено %: С 62,23; Н 6, 7,81. ьгаислено %: С 63,5; Н 6,14;N 7,81. l-вpaбинoaиa бенз-- гицрилмочевиныАрабиноза

N-глюкозиа и N-галактозиа бенэгицрилмочевины, N-ксилоэиа и Ы-арабинозиц бенэгицромочевины исслецованы на . противосудорожную активность по скри нинговым тестам (максимальный электрошок, коразоловое титрование), определены их острая суточн 1я токсичность и нейтротоксическое действие (по тесту в вращакм шегося стержня), проведена сравнительная оценка противосудорожного эффекта по величине (по тесту максимального электрошока).

Острая суточная токсичность изученных соединений колеблется в .пределах от 1000 до 5000 мг/кг,

Оценка противосудорожных свойств наиболее активного соединения N -галакРезультаты биологических испытаний N-гликозидов бензгидромочевины

тозида бензгидрилмочевины показывает, что оно предупреждает развитие тоникоэкстензортгой фазы судорожного припадка, |ызванного максимальным электрошоком у 50% животных в дозе 91 мг/кг, защитный индекс () при этом равен 8,24, а широта терапевтического действия (ЛД5С5/ЭД5-о) 55.

Результаты биологических испытаний, представленные в таблице, показывают, что по силе противосудорожного действия

особенно по величине защитного инпенса и широте тарапевтического действия, -галактозид бензгидрилмочевикы пpeвocx:oдиt эталонные препа. .раты,- , ,-.

N- Гликоэиды бензгидрилмочевины обшей формулы:О II1^-БН-С-1ЧН-СКгигде fi — галактизип, ксипозип, арабино- зил, проявляющие противосуао^ ровкную активность.;' -

Ы-Глюкозид бенэгидрилмочевины 200 N -Галактозид бензгидрилмочевины 20О . N -Ксилозид бензгидрилмочевины 200 N -А рабинозид бенз33, гидрилмочевинь1 200 83,3120 Фенурон

Бензгидрилацетил16,7 мочевина200 -845

360 84О ЗООО 0,99 55,00 750 -5000 8,24 7702000 1,69 3,77 501 1ООО 1,93 36,ОО 215 4500 1,60