I
Изобретение относится к способу получения новых производных N -(2-пирролидинилметил)-бензамидов или их солей, который может найти применение в хю4ико-фармацевтической промьниленнрсти.
Известен способ получения производньк 1-замещенных N -(2-пирролидииилметил)-бензги4идов путем взаимодействия N -алкил-2-аминометилпйрролидйна с соответствующей бензойной кислотой, ее ангидридом или галогёнангидфидом в среде инертного р&створктеля l .
С целью синтеза новых производных N -(2-пиррряидинилметил) - бензамидов или их солей, обладающих ценными фар макологнчёскифш свойствами, предлагаеется способ их получения,основанный на известной в органической химий реакции.
Производные N -(2-пирролидинилметил)-бензамидов общей формулы
cowHdHj-k Д
YO
т (,)
где А - алкил с 1-5 атомами углерода;
у. - водород или алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода;
Y - водород или ё1миногруппа; Z - водород, галоген,1 сульфамоил или алкилсульфамоил, алкил содержит 1-5 атомов углерода, или их соли, получают путем взаимодействия соединения общей формулы СОВ
-ОА
Y (in
где А, X, Y, 2 юлеют указанные значения, а В - галоген, оксигруппа, алкоксил с 1-5 атомами углерода или имидазольный остаток, с соединением общей формулы
,
(III)
и
где водород или бензил, или его производным, полученным при его реакции с треххлористым фосфором, в среде инертного растворителя с последующим, в случае И - бензил, .гидрирова нием в присутствии никеля Ренея под давлением 100-200 атм и выделением це левого продукта в виде основания или соли. В исходном соединении общей формулы (П ) .органический остаток В содержит группы, являющиеся реакционноспособными производными кислот Они могут являться сложными карбоксил ными эфирами, например метиловым, этиловьм, пропиловым, бутиловым, изобутиловьм, амиловым, замещенньми или незамещенными ароматическими сложными эфирами, гидразидами, азидами кислот симметричными ангидридами, смешанными ангидридами, образованными с низшим алкилгалогенформиатами, азолидами, например триазолиды, тетразолиды или имидазолиды, изоцианатами. В качестве производных аминов обще формулы ( ) могут быть использованы продукты реакции амина с хлоридам фосфора, оксихлоридом фосфора, дйалКИЛ-, диарил-, или ортофениленхлорфосфитами, алкил- или арилдихлорфосфитами или изотиоцианат амина. Производные могут вводиться в реакцию с кислотой без выделения или пос ле предварительного выделения. В качестве растворителей, инертны по отношению к реакции аминирования, используют, например, спирты, полиолы, бензол, толуол, диоксан, хлороформ, диметиловый эфир диэтиленгликоля, а также можно использовать изб ток применяемого исходного амина. Можно нагревать реакционную смесь во время, аминирования, например, до температуры кипения реакционной смес Могут быть выделены соли соединений общей формулы (I ) с соляной, бромистоводвродной, серной, фосфорно уксусной, щавелевоЛ, винной, лимонной,, метансульфокислотами. Пример 1. Хлоргидрат Ы(2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-амин -5-хлорбензамида. В колбу, снабженную мешалкой, тер мометром и холодильником, загружают 51,5 г метилового эфира 2-метокси-4-адетамидо-5-хлорбензойной кислоты, 20 мл воды и 40 г 2-аминометилпирролидина. Смесь кипятят 7 ч с обратным холодильником, охлаждают, добавляют 50 мл воды и 50 мл 40%-ного едкого натра и кипятят 2 ч. Кристаллы, образовавшиеся при охлаждении,отфильтровывают, промывают водой и сушат в сушильном шкафу при 50 С. Получают 32 г бензамида в виде основа ния, Солянокислую соль получают растворением основания в кипящем спирте, горячем, фильтрованием и прибавлением соляной кислоты (31,18). Кристаллы, образовавшиеся при охлаждении, отфильтровывают, промьовают этаноломи сушат в сушильном шкафу при 50°С, Получают 24,2 г.целевой соли с т.пл, . Пример 2. N - (2-пирролиди-нилметил)-2-метокви 4-амино-5-сульфамоилбензамид. В колбу, снабженную холодильником, загружают 140 г метилового ;эфира 2метокси-4-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 48,5 мл воды и 80 г 2-аминометилпирролидина. Полученную суспензию нагревают на водяной бане. После охлаждения смесь разбавляют 540 мл воды, отделяют образовавшееся твердое вещество, промывают водой, сушат при 45С. Полученное основание очищают, превращая в солянокислую соль и осаждая 20%-ным аммиаком, фильтруют, промывают и сушат при . Получают 97 г (54,8%) целевого продукта, т.пл. 205-20бС. Пример 3. Ч - (2-пирролидинил етил)-2-метокси-5-этилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, холодильником, термометром, загружают 130 г N -бензил-2-аминометилпирролидина, 620 мл метилэтилкетона и при 5-10°С 162,6 г 2-метокси-5-этилсульфонилбензоилхлорида. Смесь.перемешивают без нагрева 1 ч, отфильтровывают образовавшийся твердый осадок, промывают его небольшим количеством метилэтилкетона, растворяют в горячем этаноле. Кристаллы, образовавшиеся при охлаждении, отфильтровывают, промывают, сушат, загружают в автоклав емкостью 1 л с 500 мл воды, 100 г никеля Ренея и заполняют водородом до давления 170 атм. Смесь нагревают 4 ч при , после охлаждения катализатор отфильтровывают и промывают водой. Растворители упа ... ..„ ривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают смесью 25 мл 36%-ной соляной кислоты и воды до получения 500 мл раствора. После нагрева до 80°С, фильтрования смесь подщелачивают 40%-ным едким натром. Кристаллы, образовавшиеся при охлаждении, отфильтровывают, промьовают водой, сушат. Получают 111,5 г (70,3%) целевого т.пл. 150°С. продукта, П р и м е р 4. N -(2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-аминобензамида„ Раствор 1,4 мл треххлористого фосфора в 8 мл пиридина приливают по каплям, поддерживая температуру 0к раствору 2-аминометилпирролидина в пиридине при перемешивании. Перемешиванне продолжают при О-5°С, потом при комнатной температуре. После добавления 1,6 г 2-метокси-4-аминобензойной кислоты смесь несколько часов нагревают при перемешивании, затем охлаждают к удаляют растворитель. Остаток растворяют в хлороформе, промывают водньм раствором карбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния.. После концентрирования при пониженном давлении получают 1,5 г (62,8%) целе вого продукта, т.пл. . ПримерЗ. N -(2-пирролидинилметил)-2-метокси-5-метилсульфонил бензамид. В колбу, снабженную механической мешалкой и термометром, загружаю 750 мл метилэтйлкетона, 103 г N -бе зил-2-аминометилпирролидина и, поддерживая температуру 15-20 с, приба ляют 133 г 2-метокси-5-метилсульфонилбензоилхлорида. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, от фильтровывают образовавшееся твердое вещество, промывают холодным метилэтилкетоном, растворяют в горячем эт ноле, отфильтровывают образовавшиеся при охлаждении кристаллы, промывают, сушат и загружают в автоклав емкость 5 л с 1 л воды и 20 г никеля Ренея, затем вводят водород под давлением 130 атм и нагревают смесь 4 ч при . После охлаждения катализатор отфильтровывают и промывают. Растворители упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой и соляной кислотой до получения раство ра объемом 500 мл. Образовавшийся раствор нагревают до 80°С, фильтруют и подщелачивают едким натром. После охлаждения образовавшиеся кристаллы «тфильтровьшают, промывают водой, сушат. Получают 98 г (68,9%) целевог продукта, т.пл. 152,5°С, П р и м е р 6. N -(2-пирролидинилметил)-2-метокси-5-этилсульфонил бензамид. В колбу, снабженную мешалкой и хо лодильником, загружают 7,8 г 2-метокси-5-зтилсульфонилбензойной кисло ты, 200 мл тетрагидрофурана и 7,2 г карбонилдиимидазола, перемешивают 30 мин при комнатной температуре и прибавляют 4,8 г 2-аминометилпирролидина. Смесь перемешивают при комнат ной температуре, растворитель отгоняю при пониженном давлении. Остаток раст воряют в соляной кислоте, полученный раствор фильтруют, обрабатывают едким натром до рН 12-13, экстрагируют хло роформом, сушат, фильтруют и раствори тель упаривают при пониженном давлени После кристаллизации из этанола получают 6,5 г (66,5%) целевого продукта т.пл. 150°С. Пример 7. Хлоргидрат Ы-(2-пирролидинилметил)-2,З-диметокси-5-сульфамоилбензамида. В колбу емкостью 4 л, снабженную механической мешалкой термометром, загружают 1 л ацетона и 200 г N -бензйл-2-аминометилпирр6лидина. Смесь охлаждают до и прибавляют 280 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорида, поддерживая температуру среды ниже iO°C, еще перемешивают 4 ч, отфильтровывают образовавшийся осадок и промывают на фильтре ацетоном. Осадок загружают в автоклав с 1200 мл воды, 40. мл соляной кислоты ( d 1,18) и 5 ложками никеля Ренея. Затем вводят водород под давлением 140 атм, нагревают 4 ч при 100с. После охлаждения катализатор отфильтровывают и подщелачивают 150 мл водного аммиака. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат, растворяют при кипении в 150 мл абсолютного этанола и подкисляют 40 мл зтанола, насыщенного хлористым водородом. Кристаллы, образовавшиеся при охлаждении, отфильтровывают, промывают и сушат при 50°С, Получают 95 г целевой соли, т.пл. 195-198С. Пример 8, N -{2-пирролидинилметил) -2-метокси 5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 1 л загружают 51,8 г этилового эфира 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 24 г 2-аминометилпирролидина и 200 мл бутанола. Смесь кипятят 7 ч. После охлаждения, упаривания растворителя при пониженном давлении остаток перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 51 г (73%) бензамида. После второй перекристаллизации получают 43 г (61,5%) целевого продукта, т.пл. 185С. Формула изобретения Способ получения производньк N-(2-пирролидинилметил)-бензамидов общей формулы где А - алкил с 1-5 атомами углерода ; X - водород или алконсигруппа с 1-5 атомами углерода Y - водород или аминогруппа; Z - водород, галоген, сульфамоил или алкилсульфамоил, алкил содержит 1-5 атомов углерода, отличающийся тем, что, соединение общей формулы I где А, К f V , 2 имеют указанные значения, в - галоген, оксигруппа, лкоксил с 1-5 атомами углерода или имидазольный остаток, подвергают взаимоде йствию с соединением- общей формулу Ш т СНгШг где тг - водород или бензил, или го производным, полученным при его . 60946 реакции с треххлорист Л4 фосфором, в среде инертного растворителя с последующим, .в случае Я - бензил, гидрированйем в присутствии никеля Ренея под давлением 100-200 атм и вВДелением целевого продукта в виде основания или соли.о Приоритет по признакгил от 05,03.74 при А - метил/ X и Y - водород, Z - сульфамоил. 4® от 07,02.75. - все другие значений радикалов, кроме А - метил X, i. водород и jj- сульфамоил. источники информации, принятые внимание при экспертизе. 1. Патент Швейцарии 468377, ««« С 07 d 27/04, 1969.
