OCHj, R, , Rg где It « или аллнл. Недостатком извтетного способа являет ся ииакий выход целевого продукта по отношению к труднодоступному {Х-вамещенноы 2-аминопЕридияу, посжольку для осуществл ния описанного процесса в реакцию амидирования чребуется вводить трехкратный иэ быток 1-вам€яненкого 2-вьшно1шрролщ1ина, Цеяью нзобригенЕЯ авпяется увеличение выхода аелевого .лродув га до отн&шеашо к используемому амщгопнрролщщау. Предлагается способ псшучения W «.{1 -алдил1шрролидш1нл-2 -метй:й(- 2-метокси -4,б«азимид }бензамвда, заключаннцийся в том, что соединение формулы СфССОХ РШа -t-lfO ОСЯ iH -cata
Отяичйтельными признаками способа является проведение стадии гидрирования не посредственно после Ш1трован| я и проведение амндирования.на последней стадии процесса
, Выход целевого продукта 20%. Однако избыток испопъзуемого 1«алзш№-2-ами;номе талпирролидзина составляет 1% до отношени к теоретическому и проведение процесса амидированик на последней стадии исключает потери на прсдедукяцих стадиях.
В процессе первой стадии предлагаемог способа хфедпочтительно применяют метиловый эфир 2- 1етокси-4-.аминобензойной кислоты. Однако могут быть использованы другие сложные эфиры низших алкилов, та кне, как слолиоде этиловый, пропиловый, бутиловый вли амиловый эфиры.
Гидрирование, нитрогруппы, может быть осуществлено с помощью водорода в присутствии катализаторов, таких, как платина, палладий, никель Ренея или с помощью атомарного nousSOT)i Jводорода, образующегося при воздействии сильной кислоты на металлы, такие, как железо, олово, шшк, также, как с помощью всех других желательных агентов гидрирования.
Таким образом, полученное 4,5 диамин соединение может быть диазотировано с
ПОМОЩЬЮ любого желательного агента диааотирования, Tajjoro, как смесь нитрат натрия соляшая кислота/или нз&амилнитрит, для получения соответствующего 4,5--азимидосоединения,
Аминированне азимндосоединения 1-аллил-2-аминомет лпирролидином может быть осуществлено в присутствии растворителя.. Системами, используемыми в качестве растворителей, инертных по отношению к реан ОИЕ а1у1инировашш, являются, например, спирты, кшогоатомные спирты, бензол, голуол, диоксан, хлороформы, диметиловый эфир диэтиленглнкрля. В качестве растворителя можно использовать избыток амина, применяемого в качестве исходного веде- ства. Может быть предпочтительным нагревание реакционной смеси во время аминирования, например, до точки кипения указанных растворителей,
Реакния может быть осуществлена при использовании 2-метокси-4--апиламинобен- зоата низщего алкила. Вместо апетильной группы, предпочтительно используемой для замещения функциональной аминогруппы (функпли амина), находящейся в положении 4 бензольного кольца, также могут быть использованы другие Группы, такие, как формильная, пропионильная, бутирильная, аякиш-алоформиатная, фталоильпая, бонзогде X - окси- или алкоксигрунпы;; R и Rj- водород или а1шльньй раййкал и среде уксусного анг-идрйда, нитруют коиие1ирированной азотной кислотой, офазовавшееся при этом З-витропроиаводное гидрируют, диазотйруют нитритом натрия в кислой среде, полученные при этом 4.5«.диамйнисоедшгенйе и 4,5-аэимидс,беиаойную кислоту или ее метиловый подвергают взаимодействию в среде ор ганического растворителя с 1-алвил 2 аминопарролидином по схеме: сож. Ренел Ш -S I(I Н Т Жз co- qH-cHg- N CH
ильная, также, как любая другая, легко отщепляемая группа.
Указанная реакхшя может быть проведена так, что ацильную группу удаляют перед гидрированием нитрогруплы. Полученное
4,5-диаминосоединение может вводиться во вэаи.1 лодействие, как описано выше, Еспя ацильная группа не является фталониьной, ее можно также удалять поспе аминирования.
Реакция может быть осущ :ггвлена при использовании 2-метокси-4-аминобензойной кислоты, которую нитруют, затем гидрируют 2-44eтoкcи-4 шvпшo- -ШIтpoбeнзoйнyю каслоту, диазотируют 2-метокои-4,5-дИ аминобензойную кислоту и полученная 2- ieтокси-4,5 азимидобензойная кислота может вводиться во взаимодействие либо с реакиионноспособным производным 1-аллил-2-амино14етил1шрролвдина, либо в форме одного из ее активных производных с 1-аллил-2-аминоматилпирролидином.
Точно такой же путь синтеза может быть применен при использовании 2-ме- токси-4-ациламинобензойной кислоты.
Исходным веществом может быть, например , 2-метокси-4-а1хетш1аминобензойная кислота.Это соединение;можно нитровать, гидрировать, диазотировать, как описано выше,
Образующийся 1-ааетил-5-карбокси-6- -метоксибензотриазол может приводить к получению предлагаемого соединения либо путем реакшш вышеуказанной кислоты с реакнионноспособным производным 1- аллЕнл-2-аминометилпирролидина, либо путем реакции указанного амина с реакдионноспособным производным кислоты. Продукт реакции дезацилируют, необходимость предварительной изоляции его отпадает.
Дезацилирование может быть осущес влено до реакции гидрирования или диазотирования. Этот спЪсоб необходим, например, при замещении фталоильной группой.
Ь качестве реакционноспособных производных амина могут быть использованы следующие продукты: продукты реакшш амина с хлоридами фосфора, хлорокисью фосфора, диалкил-, диарил-, ff -фенилеюслopфосфатами, алкил- или арилдихлорфосфитами или изотиоцианат 1-аллил-2-аминометил- пирролидина. Указанные реакционноспособ- ные производные могут реагировать с кислотой in situ или после предварительного вьщеления.
В качестве реакционноспособных производных кислоты могут быть использованы слецующие соединения: сложные реакционноспособные эфиры кислот, такие, как сложный цианометилоЕый эфир, или сложный ме6
токс-тойгетиловый эфир, или сложные ароматические эфиры, за.4еаденнь1е или незамещенные, или сложные N ок.с1гамидоэфиры, галоидашндриды кислот, такие, как хпорангидриды йлн бромангидрнды гидраанды кислот азнды кислот; симметричные ангндридй КИСЛОТ , смешанные ангидриды, такке как ангвдриды, полученные с галоформатами низших алкилов; азэлнды, такие как три азояиды, тетразолвды и особенно и: .вдазолвды.
Кроме того, также можно осуществлять взаимодействие свободной кислоты и свободного амина в присутствии конденсационного агента, такого, как четыреххлористый кремний, фосфорный ангидрид или карбоднкмнд, днпиклогексилкарбодиимнд.
Соединение, полученное по предлагаемом способу можно вводить во взаимодействие р минеральными; или органическими фармацевтически приемлемьэли кислотами iсоляная, бромистоводородная, серная, фосфорная щавел ая, уксусная, В1шная; лимонная, метансульфоноваа) для получения солей присоедвшения кислоты.
Пример 1,
Стадця 1. Метил-2-метоксн-4-амин&-5-нитробензоат.
72,5 г 10,4 мoль метил-.2 4 етокси-4-амино-бензоата, 14О мл уксусной кислоты и 126 г уксусного ангидрида выливают в колбу емкостью 2 л, снабженную милая- кой, термометром и капельной воронкой, Смесь нагревают до 40°С в течение 30 мин По каплям добавляют 48 мл азотной кислоты 1 оС 1,49) и продолжают перемеипшанне в течение 2 ч при 40.;Затем смесь выливают в 6ОО мл метанольного раствора серной кислоты. (0,4 моль). Смесь перемешивают, добавляют й600 мл воды и льда Полученные кристаллы отфильтровывают. Получают 55,2 г метил-2-метокси-4-амино-5-нитробензоата 1 выход 61% т. пл. 214Ч
Стадия 2, Метнл-2- 1етокси-4,5-днаминобензоат,
555 г метил-2-метокси-4-амино-5- итробензоата, 15ОО мл метанола, ЗОО г никеля Ренея помещают в автоклав емкостью 5 л. Гидрирование осуществляют под давлением водорода 50 кг/см . Температура повышается до 5О°С и это значение поддерживается в течение всей реакции. После охлаждения никель отфильтровывают и промывают м€ танолом. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученные кристаллы промывают 6ОО мл воды и сушат при 5О°С. Получают ЗО5 ,г метил-2- 1етокси-4,5-диаминобензоата (выход 63,5%; т.пл. 139-3 ). Стадия 3. Метил-2- летРкси-4,5-азимидобензоат. 294 г (1,5 моль) метип-2-метокси-4,5-днаминобензоата, 25ОО мп воды, 55О МП соляной кислоты ( И 1,18) в колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометрии и капельной воронкой. Смесь охлаждают до О-6°С н прикапьтают раствор 1-08 г нитрита натрия 5ОО мл воды. Смесь нагревают при35°С в течение 30 мин и затем охлаждают. Полученные кристаллы от(|шлътровьтают, триж ды промывают ЗОО мл хлористого метилен н водой. После высушивания при 5О°С получают 256 г метил-2-метокси-4,5-азями добензоата (вькод 82,4%, т.1Ш. 190-192° Стадия 4. Хлоргйдрат ; Н - l -алхтлпирропидинил 21метил) - -метокси-4,5-ааимидобензамида. 621 г метил-2-метокси-4,5-азимидобен аоата, 3 л безводного толуола и 425 г 1--алдил-2-аминометилдирролиднна помещают в колбу емкостью 6 н, снабженную механической мешалкой, т мометром и восхо дкишм холодильником. Смесь вьздерживают ври кипении в течение 5 ч. После охлаждения до 50 °С добавияют. 6QO мл раствсфа 35О г соляной кислотьл в 1 л этанола. Тем пература повышается до 70-80 41;. После охлаясдени;в смеси до отделяют орган ческий слой, остаток растворяют в 3 л метанола и смесь нагревают .вплоть до получения истинного раствора (де полного ра ворения). Раствор фильтруют нагретым через 150 г активированного угля ( 3 S ). После добавления 6 л метилэтилкетона к фильтрату смесь охлаждают до . Бензамид кристаллизуют медленно, затем отфильтровьтают под вакуумом, промывают 500 мл метилэтилкетона и высушивают при . Получают 687 г хлоргидрата М г-{ 1 -йллШ1Пирролидил-2 -метил)-2-метокси -4,5-азимидобензамида (выход 65%J т.ил. 206-208 0. , Чистота путем титрования в неводной среде с помошью НСЕО 99,5%. П р н м е р 2. Стадия 1. Метил-2-метокси-4-адетиламино-5-«итробензоат. 223 г (1 моль) метил-2-метокси-4-ацетиламинобензоата, 35О мл уксусной кислоты н 337 г уксусного ангидрида помешают в колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой. Смесь нагревают при температуре око ло до получения прозрачного раствор Затем охлаждают до 15-20°С и из капельной воронки прикапывают 106 г (1,5 моль азотной кислоты ( d. 1,49). По окончании добавления азотной кислоты перемешианне продолжают в течение ЗО мин при , затем смесь охлаждают и выливают 5 л воды. Получают 182 г метил-2-меокси-4-ацетиламино-5-нитробеязоата (выод 6Q%1 Т.ПЛ. ,163-165°С). Стадия 2. Хлоргйдрат метил-2-метокси4-ацетамид о-5-аминобензоата. 1 кг метил-2-метокси-4-ацетамино-5-нитробензоата, 3 л этилацетата и 3 ложки никеля Ренея пометдают в автоклав емкостью 5 л. Смесь нагревают при 75°С и п ремешивании. Гидрирование осуществляют под давлением водорода 5О кг/см. Температуру, достигающую Q5°Cj поддерживают в течение всей абсорбции газа (около 1О мин). Водород вводят снова 4-5 раз вплоть до прерьгоания абсорбции. Реакнию проводят ёа 1 ч 15 мин. После охлаждения никель отфильтровывают и промывают 100 мл этилацетата. Фильтрат подкисляют 5ОО мл раствора, содержащего 350 г соляной кислоты в 1ООО мл этанола. Алоргидрат кристаллизуется. После отфнльтровывания под вакуумом при 15С и промывки 50О мл этиладетата продукт высушивают при 5О°С. Получают 9О5 г хлоргидрата метил-2- -мет окси-4-ацетамин о-5-аминобензоата (выход 88%{ тлл. 202-205°С). Стадия 3. 1-Адетил-5-карбометокси-6-4летоксибензтриазол. 14 д воды и 192О г хлоргидрата метил-2- 1етокси-4-ацетамино-5-аминобензоата вводят в сосуд емкостью 2О л снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой. Хлоргйдрат полностью растворяется при перемешивании. Сразу добав ляют ТОО мл соляной кислоты. В течение 1 ч прикапывают раствор 490 г нитрита натрия в 1 л воды, причем температуру поддерживают 25-ЗО°С. Азимидосоедине ние кристаллизуется с момента его образования. По окончании добавления продолжают перемешивать в течение 1 ч при 25°С-.Азимидосоединение отфильтровывают под вакуумом, несколько раз промьшают водой и высушивакуг при 5О°С. Получают 1485 г 1-ацетил-5-карбометокси-6-метоксибензотриазола (выход 85%, т.пл. 114-115 °С). Стадия 4. Метил-2- 1етокси-4,5-азимидобензоат.: 7,4л метанола и 1485 г 1-йцетш1-5-карбометокси-6-чметоксибензотриазала помещают в сосуд емкостью 20л, снабженный механической мешалкой, холодильником и капель}Шй воронкой. Смесь нагревают при перемешивании и кипении. Затем добавляют 46О мл соляной кислоты и наблюдают полное растворение. Псюле этого добавляют 1ОО г активированного угля {3 3 ) и в этих условиях выдерживают при кипении в течение 20 мнн. Активированный угояь от фильтровьгоают от нагретой смеси. После охлаждения до кристаллизуется сложный (}яф. Кристаллы отфильтрсявывают под вакуумом, несколько раз промывают водой и высушивают при 5О°С. Полу чают 78О г вещества (выход 63%). Продукт очищают путем растворения 780 г сложного аетмидоэфира в растворе 1 л концентрированного аммиака в 3,9 л воды, затем путем добавления 1ОО л активированного угля. Смесь оставляют на Ю мин, после чего фильтруют. Фильтрат подкисляют соляной кислотой до рН 1. Об разовавшиеся кристаллы сложного азкмидо зфира отфильтровывают под вакуумом и пр мывают водой. Осуществляют очистку, иде тичную описанной ранее. Полученные кристаллы отфильтровьтают, промьгеают водой и высушивают при 5О. Получают 742 г метил-2-м ет окси-4,5 -азимид обензоата. (выход 60%; т.пл. 1920с). Стадия 5. Хлоргидрат N -(1 -аллилшфролндинил-2 -метил)-2-метокси-4,5-азимид обензамида. 621 г метил-2- 1етоксн-4,5-азимидобензоата, 3 л безводного толуола и 425 г 1-аллил-2-амнно-метнлпнрролидина выливают в колбу емкостью 6 л, снабженную механической мешалкой, термометром и восхопяши1у( холодитгьником. Смесь нагревают при температуре кипения в течение 5 ч. После охлаждения до добавляют 6ОО мл раствора, содержащего 35О г со ляной кислоты в 1 л этанола. Температура повышается до 70-80 с. Смесь охлаждаю до , и оргайический слой отделяют остатка. Добавляют 3 л метанола и смесь нагревают вплоть до полного растворения. Раствор отфильтровывают горячим через 150 г активированного угля (3 S ). К фильтрату добавляют 6 л метилэтилкетона и смесь охлаждают до 0°С, соединение кристаллизуется медленно, после фильтрования и промывки с помощью 50О мл мвтнлэтилкетона и высушивания при 5О получают 687 г Хлоргидрата N -(1 - -аллил-пирролидил- 2 -мeтил)-2-мeтoкcиF,5-азимидобензамида (выход 65% Т.ПЛ. 2О6-208°С). Чистота путем титрования в н одной среде с помощью НСЕ . 99,5%. П р и м е р 3. Стадия 1. 2-гМ€ токси-4-амино-5-нитро бензойная кислота, 16,7 г (О,1 моль) 2-метокси-4-амино бонзойной кислоты нитруют по способу. описанному выше. Получают 13,8 г 2-метокси-4-амино-5-нитробензойной кислоты (выход 64,9% Т.ПЛ. 254С), Стадия 2. 2-Мвтокси-4,5-диаминобен-. зойная кислота. Как описано ранее, гидрируют 28 г (0,13 моль) 2-мето1сся-4-амяно-5-нитробензойной кислоты и получают 19,8 г мвтокси-4,5-диаминобвязоЙной игспоты (выход 83,6%). Стадия 3. 2-Метокс -4,5-азимилобе зойная кислота. 36,4 г (0,2 моль) 2-мвто«;си-4,5-чдааминобензойной кислоты обрабатывают, как описано вьппе, нитритом ватрвя в прнсут- ствии соляной кислоты. Получают 31 г 2-метоксй-4,5 азимндобензойной кислоты (выход 8О,3%, Т.ПЛ. 245°С). Стадия 5 - (1-Аллилпирролиднл-2 мвгил -2-метокси-4,5-газимндобензамнд. 36,6 г (0,2 моль) 2-метокси-4,5-азимидобензойной кислоты растворяют в безводном толуоле и добавляют 156 г (О,4моль) 1-аллил-2-аминомотилшфролидина. Смесь нагревают до 50°С и затем добаЕметют 42 г (О,3 моль) фосфорнаго ангидрида. Смесь кипятят в теченисг 3 ч и эатем охпаждают до ВО. добавления воды водный слой подщелачивают. Кристаллы отфильтровьгоают, проч ывают водой и раство- pjnoT в 450 мл апетона. После крнсталлизапии продукт отфильтровыважзт, промывают и высуигавают. Получают 4О,4 г N -(1 -аллилпирролидил-2 )-2-мвтокси-4,5-азимидобенза мида (выход 65%) т.пл, 139°С), П р и м е р 4, Стадия 1. 2-Метокся-.4-апвтиламнно-5-нитробензойная кислота. Аналогичным способом нитруют 2О,9 г О,1 моль) 2-метокси-4-ацеталамннобевзойной кислоты. Получают 16,5 г 2-f4eтокси-4-ацетиламино-5- штробвнзойной кяолоты (выход 64,9%j Т.ПЛ. 186-188°С). Стадия 2 2-Метокси-4-апетиламино- -5-4амйнобензойная кислота. Аналогичньпй способом гидрируют 32 г (р,13 моль) 2-4летокси-4-ацеткламино- -б-шпробензойной кислоты и получают 24,5 г 2-метокси-4-ацетиламино-5-лмш- нобензойной кислоты (выход 84%). Стадия 3. 1-Ацетил-5-окснкарбонил-6-метокснбензотриазол. 8,7 г (0,О39 моль) 2-мвтокся-4-вцвтиламнно-5-амкнобензойной кислоты обрабатывают нитритом натрия в присутствии сол5шай кислоты. Получают 7,3 г 1-аав- тил-5-оксикарбоннл-6-метоксибензотриазо- ла (выход 79,6%Г т,пл. 208-212),
11
Стадия 4, 1-.АЕетйП-5- Хлоркарбатш- -б-.ет оксвбенаотрйазол.
4,7 г ;l«.aseTWi-e-OECHt4:ap6oiHHU 6« Me. тсжсибенэотриаеола, 16,5 мл хлористого тйонЕла, 11 МП клорофор1йа вом ацают в ко.п6у б «1костьк 250 мя. Смесь нагревают при Температуре кштевия в течение ЗО мин После охлаждений растворители выпаривают при пониженном давлении, Попучают 4,7 г 1--аиеТйЛ 5-хлоркарбонип 8 1етоксибензо триазола (выход 92,7% т,пп. 17ОС),
Стадия 5. Хяоргвдрат М (l -алпил. шфролндил-.2 -метил)-2- Мет-окси-4,./гадобенааи5ида,
2,2 г (0,016 мопь) 1 -аллйл-2 аман. метигатирролкдина, 28 мп метилэтазжетона помещают в колбу емкостью 250 мл. Добаш як т 3,8 г (О,015 мопь) 1-ацетил--5« хлоркарбо галв 6 Метексибенэотриазола. Смесь оставляют на ночь при комнатной температ; ре в затем растворители уналяют при пониженном давлении. Добавляют 5 мл соляной кислоты ( 6с 1;18) и 28 мл этилового спирта н смесь нагревают при кипепни в течение ЗО мин. После охлажде НИИ растворитель удаляют при понижетюм .давлении и остаток pacT opsnoT з кипягаем диметилформамиде. Смесь фильтруют и пек:-. ле охлаждения выкристаллиэовыБаетс:я беизамид. Кристаллы отфяльтровьгоают под вакуумом, промывают небольшим количеством ДИМетилформамида, а затем тетрагйпрафу12
рана и высувншагот при . Получают 3,2 г хлоргидрата N -(1 -аллишшрролидил-2-метил) 2-метокси 4,5-азимилобенэамида (выход 6О,7%| т.пл. ).
Формула изобретения
Cnt5co6 получения N -{ 1 -аллилитфроЛЕДИНИЛ-2Г ..адетил)-2-метоксй--4.Б-азик ипобенаа 1ида, включающий 1ит|:1ованир стединения формулы
где X - окон- или алкоксигруппы, содв)жащйй от 1 до 5 атомов углерода;
R и R - водород, аиильный радикал, азотной кислотой в уксуснот-л ангидриде, амидирование в органическом растворителе 1 -аллил 2-аминометилпирролидином, гидрирование 5 нитросоединения, диазотирование полученного 4,4-диаминосоедипения нитритом натрия в кислой среде, .отличающийся тем, что, с целью повышения выхода но отношению к 1 аллил-2-амино- метилпирролидину,гидри зование провоаят неп средственно после нитрования и амидирование проводят на последней стации процесса.
