йлкилэфир, галогенид и другие, обрабатывают амином общей формулы .н -снгЦ. где R имеет указанные выше значения Кроме того, соединения формулы (Т можно получить путем взаимодействия 2-метокси-4-амино-5-алкилсульфонилбвнэойной кислоты формулы (П)с дигалоидалкилс1мином общей формулы НгМ-СнИ Hoi Hoi где Hal - бром или хлор, и последующей обработки полученного соединения формулы СНг-Л Полней №il Яо« ООН, V амином , где R имеет указанные .выше значения. Реакции амидирования можно проводить как в растворителе (спирты, кетоны, бензол, хлороформ и другие) так без негр- Кроме того, в качестве растворителя можно использовать избыток амина. Реакцию проводят предпочтительно при температуре кипения растворителя. , Полученные соединения формулы(l) могут быть переведены в фармацевтиче ки приемлемые соли обычным путем. Пр и м е р 1. М-(1-Этил-2-пирр лидилметил)-2-метокси-4-амино-5-эти сульфонилбензамид. 2-Метокси-4-амино-5-этилтиобензо ная кислота. 159 г 2-метокси-4-амино-3-меркап бензойной кислоты, 355 мл воды и 160 мл раствора каустической соды з гружают в колбу, снабженную холодил ником. Смесь, нагревают до растворен твёрдого вещества, затем добавляют 123 г этилсульфата. Затем смесь нагревают с обратным холодильником, о рабатывают 10 мл 30%-ного раствора каустической соды и нагревают с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения добавляют 800 мл воды и ра вор фильтруют. К полученному осадку добавляют 100 мл концентрированной соляно кислоты с эфиром, дают стеч прО1«ывают водой и сушат i Получают 162 г 2-метокси-4-амино-5-этилтиобензойной кислоты. Выход 88%. . 2-Метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойная кислота. 123 г 2-метокси-4-амино-5-зтилтиобенвойной кислоты растворяют в 542 мл уксусной кислоты при нагревании. Полученный раствор охлаждают до 35°С и добавляют к нему 185 мл (131 объем) перекиси водорода небольшими порциями. Температура повышается до . Температуру снижают до и смесь вьщерживают при этой температуре несколько часов и затем охлаждают до 10°С. Образовавшемуся осадку дают стечь, прокивают водой и сушат. далее растворяют в 600 мл воды и 100 мл 20%-ного аммиака. К полученному осадку добавляют 70 мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают, дают стечь, промывают водой и сушат. . Получают 61,5 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбенвойной кислоты (гидрат, выход 42%, т.пл. 95100°С). N-(1-Этил-2-пирролидил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид. 81 г 2-метокси-4тамино-5-этилсульфонилбензойной кислоты и 297 мл ацетонл загружают в колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, и добавляют 38 г триэтиламина. Раствор охлаждают до , затем добавляют по каплям 30 г этилхлорформиата при температуре от О до 5°С. Далее при температуре от О до и перемешивании добавляют по каплям 51 г 1-этил-2-аминометилпирролидина. Смесь перемешивают при и затем при комнатной температуре. Осевшему хлористоводородному триэтиламину да-., ют стечь, после Чего отгоняют ацето. Остаток растворяют в 600 мл воды в присутствии раствора каустической соды. Основание кристаллизуется после затравки кристаллом, ему дают стечь, промывают водой и сушат. После очистки кристаллов через хлористоводородную соль и перекристаллизации получают 66 г М-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. Выход 61%, т.пл. 126-127°С. Пример 2. М-(1-Метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбенЭамид. .144 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойнойкислоты, 440 мл ацетона и 44,5 г триэтиламина загружают в колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой. Раствор охлаждают до 0°С н затем при температуре от О до добавляют по каплям 48 г этилхлорформиата. Смесь перемешивают 30 мин при 0-5°С и затем добавляют к ней по каплям при-5-10 С 67 г 1-ме тил-2-аминометилпирролидина. Смесь сначала перемешивают при , зат при комнатной температуре. Получен му продукту дают стечь, промывают его ацетоном, обрабатывают 500 мл воды, дают стечь, промывают водой сушат. Образовавшееся вещество кристал лизуют из абсолютного спирта и очи щают через хлористоводородную соль После дальнейшей перекристаллизаци из абсолютного спирта получают 101 N-(1-метил-2-пирролидилметил)-2-ме окси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. Выход 65%; т.пл. 157-158°С. Пример 3, N-(1-Аллил-2-пи ролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид. 132 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты, 510 мл ацетона и 51,5 г триэтиламина загру жают в колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой. Полученный раствор охлаждают до затем при температуре от О до добавляют к нему по каплям 55,5 г з тилхлорформиата. Смесь перемешивают 30 мин при 5°С, после чего к ней прикапывают при температуре от 5 до 96 г 1-аллил-2-аминометилпирролидина. Смесь перемешивают при 10°С, а затем при комнатной темпера туре . Осевшему хлористоводородному три этиламину дают стечь, а затем отгоняют ацетон. Остаток растворяют в воде с 60 мл концентрированной со ляной кислоты, полученный раствор фильтруют и обрабатывают 30%-ным раствором каустической соды. Образовавшееся масло экстрагируют хлористым метиленом, полученный органический раствор сушат над углекислык1 калием и хлористый метилен отгоняют. После очистки получают 131 г N- (1-аллил-2-пирролидил1У1етил) -2-метокси-4-аминЬ-5-этилсульфонилбензамида. Выход 67%, т.пл. 111-112 С. Пример 4. Правовращающий тартрат N-(1-этил-2-пирролидилметил -2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. Правовращающий N-(1-этил-2-пирро лидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид. Работая по методике примера 1 95 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфо нилбензойной кислоты,, растворенной в 370 мл ацетона а присутствии 37 г триэтиламина, обрабатывают 40 г эти хлорформиата, затем 57 г правовраща ющего 1-этил-2-аминометилпнрролидина. Получают 115 г правовращающего; N-(1-этил 2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. Выход 84%. Правовращающий тартрат М-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. К 133 г правовращающего Н-(1-этиЛ -2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида, растворенного в 500 мл метанола, добавляют 54 г правовращающей винной кислоты, растворенной в 80 мл метанола. Кристаллам, обра,ующимся после-затравки, дают стечь, затем промывают их метанолом и сушат. После перекристаллизации из метанола получают 106 г правовращающего тартрата N-(l-этил-2-пиppoлидилмeтил) -2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. Выход 56%, т.пл. 98108 С, -7,5 (в 5%-ном водном растворе). Пример 5. Левовращакидий тартрат N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфон и лбе н 3 амид а. Следуя методике примера 1, 104-г 2-метокси-4-амино-5-зтилсульф,онилбензойной кислоты, растворенной в 380 мл ацетона в присутствии 38 г триэтиламина, обрабатывают 41 г этилхлорформиата и затем 58 г левовращающего 1-этил-2-аминометилпир1Юлидина. Получают 140 г левовращающего N- (1-этил-2-пирролидилметил) -2-мет-. оксй-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. Выход 100%. Левовращающий тартрат Ы-(1 этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. 136 г левовраидающего М-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-зтилсульфонилбензамида растворяют в 500 мл метанола, затем-добавляют 58 г левовращающей винной кисЛОТЫ, растворенной в 70 мл метанола-. Образовавшимся кристаллам дают стечь, затем промывают их метанолом и су- шат.. После перекристаллизации из метанола получают 103 г левовращающего тартрата N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфQнилбeнзaмидa. Выход 54%, т.пл. 100 С, М 6,3О (в 5%-ном водном растворе ) . Пример 6. Правовращающий М-(1-метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-зтилсульфонилбензамид. Следуя методике примера 1, 117 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты, растворенной в 450 мл ацетона в присутствии 46 г триэтиламина, обрабатывают 49 г этиллорформиата, а затем 69 г правовраающего 1-метил-2-аминометилпирролиина. Получают 69 г правовращающего -(1-метил-2-пирролидилметил)-2-меткси-4-амино-5-этилсульфонилбензамиа. Выход 44%, т.пл; 125-12бс, в +35,3 (в 5%-ном растворе димети формамида). Пример 7. N-(1-Этил-2-пирро л«едилметил)-2-метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензамид. 2-Метокси-4-амино-5-пропилтиобенэойяая кислота. Следуя мвтоди|се примера 1,но исходя из 2-метокси-4-амино-5-меркапто Оензойной кислоты, получают 2-метокси-4-амино-5-пропилтиобензойную кислоту, т.пл. 104-105®С. 2-Метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензойная кислота. Следуя методике примера 1, 187 г 2-метокси-4-амино-5-пропилтиобензойной кислоты, растворенной в 570 мл уксусной кислоты, обрабатывают 233 м (110 об.) перекиси водорода. Получаю 108 г 2-метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензойной кислоты. Выход 69%, т.пл. 165-166 С. N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензамид. Следуя методике примера 1, -160 г 2-метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензойной кислоты, растворенной в 590 мл ацетона в присутствии 59 г триэтиламина, обрабатывают 64 г этилхлорформиата, затем 101 г этил-аминометилпирролидина. После очист ки получают 151 г N-(l-этил-2-пиppo ЛIздилмeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-пpo пилcyльфoнилбeнзaмидa. Выход 67%, т.пл. 105-106 С. Примерз. М-(1-Метил-2-пир ролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензамид. 2-Метокси-4-амино-5-метилтиобен|зойная кислота.. Следуя методике примера 1 и исход из 2-метокаи-4-амино-5-меркаптобензойной кислоты, получают 2-мвтокси-4-амино-5-метилтиобензойную кислоту т.пл. 151-152 С. 2-Метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензойная кислота. Следуя методике йримера 1, 158 г 2-метокси-4-амино-5-метилтиобензойной кислоты, растворенной в 742 мл у сусной кислоты, обрабатывают 310 мл (110 об.) перекиси водорода. Получают 114,5 г 2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензойнрй кислоты. Выход 63%, т.пл. 178-180 С. N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбенСледуя методике примера 1, 131 г 2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензойной кислоты, растворенной в 538 мл ацетона в присутствии 54 тркэтиламина, обрабатывают 58,5 г этил хлорформиата, а затем 73 г 1-метил-аминометилпирролйдина. После очистки образовавшегося ве щества получают 114 г М-(1-метил-2-. , -пирролидилметил)-2-метокси-4-амино -5-метилсульфонилбензамида. Выход 62%, т.пл. 191-192 С. Пример 9. N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензамид. . Следуя методике примера 1, 129 г 2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензойной кислоты, растворенной в 526 мл ацетона в присутствии 53 г триэтиламина, обрабатывают 57 г этилхлорформиата, а затем 81 г 1-зтил-2-амино:метилпирролидина. После очистки образовавшегося вещества получают 96 г М-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфонилбензамида. Выход 52%, т.пл. 151-151,. П р и м с р 10. N-Оксид N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. 258,3 г N-(1-ЗТИЛ-2-ПИРРОЛИДИЛметил) -2-метокси-4-амино-5-зтилсульфонилбензамида и 875 мл абсолютного этанола загружают в двухлитровую колбу, снабженную мешалкой и термометром, и затем добавляют при перемешивании 142 мл (110 об.) перекиси водорода. Смесь нагревают при несколько часов, затем охлаждают до и добавляют к ней порциями 2 г двуокиси марганца. После добавления растительного угля и фильтрования растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 200 мл зтанола и 150 мл ацетона, затем раствор фильтруют и вливают в 2 л серного эфира. Образовавшимся кристаллам дают стечь, росле чего их промывают эфиром и сушат . Получают 140 г N-оксида М-(1-зтил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида, т.пл. 190°С (с разл.), выход 52%. V П р и м е р 11. N-Оксид М-(1-метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида. 48,5 г Н-(1-метил-2-лирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-зтилсульфонилбензамида и 875 мл абсолютного этанола загружают в двухлитровую колбу, снабженную мешалкой и термометром, затем при перемешивании добавляют 142 мл перекиси водорода. Смесь . нагревают при 45с несколько часов, затем охлаждают до 40°С и к ней добавляют порциями 2 г двуокиси марганца. Раствор фильтруют, после чего растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяй)т в 500 мл ацетона. Образовавшимся кристаллам дают стечь, затем их сушат и растворяют при нагревании в 1 л зтанола. После добавления 20 г раститэльного угля раствор охлаждают и выливают в 1 л серного эфира. Образовавшимся кристаллам дают стечь, затем их промывают и сушат. получают 190 г N-оксида М-(1-метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида, т.пл. 200-210°С, выход 73%. Пример 12, М-{1-Этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амин -5-этилсульфонилбензамид, Смешанный ангидрид этилбикарбон та и 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты. 77,7 г 2-метокси-4-амино-5-этил сульфонилбензойной кислоты и 500 мл безводного диоксана загружают в колбу, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой добавляют по каплям 30,3 триэтиламина. Смесь охлаждают до и затем вливают по каплям 32, этилхлорформиата, поддерживая температуру 20°С. Смесь перемешивают и фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 500 м четыреххлористого углерода и затем кристаллизуют. Кристаллы, образовав шиеся после охлаждения смеси, отфильтровывают, промывают и сушат. Получают 74 г ангидрида, т,пл. , выход 74,5%. N-(2,5-Дихлорпентил)-2-Метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид. 4,33 г хлористоводородного 2,5-дихлорпентиламина, 65 мл диметилформамида и 2,27 г триэтиламина загружают в колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, затем вносят 7,47 г смешанного ангидрида этилбикарбоната и 2-метокси -4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего д бавляют 10 мл соляной кислоты и 100 воды. Полученную суспензию выпарива ют досуха в вакууме и затем остаток растворяют в 100 мл воды, Образовав еся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат в шкафу при , Получают 6,5 г N-(2,5-диxлopпeнтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфo нилбeнэclмидa, т.пл, , выход 73 N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-2-метЬкси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид, 5,95 г N-(2,5-дихлорпентил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида и 22 мл 56%-ного водного раствора этиламина загружают в колб снабженную мешалкой. Смесь перемеши вают до полного растворения твердого вещества, -после чего раствор нагревают в шкафу при 40-45 С до окончания реакции. Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают раствором 5 м каустической соды в 100 мл воды. После двукратной экстракции хлористым метиленом органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтру ют, затем растворитель выпаривсоот в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл ацетона при температуре кипения, образовавшиеся после охлаждения кристаллы отфильтровыл ают и сушат в шкафу при 50°С, Получают 3 г Н-(1-этил-2-пиррояидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамида, т..пл, 125°С, выход 54%, Соединения, полученные по предлагаемому способу, применяют в виде капсул, таблиток, пилюль, в гранулированном виде и-в виде растворов для иньекций, их приготовление известно perse. Можно применять вещества, инертные по отношению к веществам согласно изобретению, например левилит, лаурил, сульфаты щелочных металлов, сахарозу и носители, обычно применяемые в медицинских препаратах, Соединения согласно изобретению можно назначать в дозах от 50 до 750 мг в день в виде одной или более порций. Предпочтительная доза - от 150 до 200 мг в день, В примерах 13-15 приведены, составы фармацевтических препаратов, изготовляемых обычным путем из соединений согласно изобретению. Пример 13, Таблетки, Сотав (в расчете на 1 таблетку), мг: N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамвд100Сухой крахмал (отстой) 20 Лактоза. 100 Meтилцеллюлоза (1500 сП). 1,5 Левилит9,5 Стеарат магния4 Пример 14, Таблетки, Состав (в расчете на 1 таблетку), мг: N-(1-Метил-2-пирролидилметил) -2-метокси-4-амино-5-этйлсульфонилбензамид 50 Лактоза50 Сушеный крахмал10 Метилцёллюлоза (1500 сП; 3% воды)0,687 Левилит6,803 Стеарат магния2,51 Пример 15, Раствор для инъкции. Состав, мг: N- (l-Aллил-2-пиppoлидил- мeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфoнилбeнзамид1 н, хлористоводородная .кислота0,26 Хлористый натрий8 Вода для инъекционных препаратовДо 2 мл Острая токсичность соединений, поученн1рс по способу согласно иэобреению, была исследована на мышах. Усановленные на мышах (самцах) леальные дозы показаны в таблие.
V
№ 1: N-(1-этил-2-пирролидилметил -2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид;
№ 2: N-{1-метил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид;
3; N-(l-aллил-2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфoнилбeнэaмид ;
№ 4; правовращающий N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид тартрат;
№ 5: левовращающий N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид тартрат ; .
№ 6: правовращающий N-(1-метил-2 пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид;
№ 7: N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2 метокси-4-амино-5-пропилсульфонилбензамид;
8: М-(1-этил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амиИо-5-метилсульфонилбензамид;
№ 9: N-(l-мeтил-2-пиppoлидилмeтил).-2-мeтoкcи-4-aминo-5-мeтилcyльфoнилбeнзaмид.
Каталептическое действие было исследовано следующим образом.
Венэамиды назначались подкожно крысг1М-самцам. Критерием для каталептического состояния являлась неподвижность животного в течение 30 с расставленными задними нЬгами на деревянном кубике высотой 4 см, находящегося в таком необычном и неудобном для него положении.
Каталептическое действие определялось при максимальном эффекте, т.е. через 5-7 ч после назначения.
При дозах бензамидов № 1-4 и 6-8 200 мг/кг, введенных подкожно, не наблюдалось абсолютно никакого кiaтaлeптичecкoгo действия и соеди нение № 5 вызвало каталептическое состояние только у 30% животных через 7ч.
Соединенияг полученные согласно изобретению, подвергались другим фа макодинамическим испытаниям, в частности определялась противорвотная сила по отношению к апсморфину Испытания проводились на собаках по методу Чена и Энзора. Соединени
0 согласно изобретению назначались подкожно за 30 мин до апоморфина, который назначался в дозе 100 мкг/кг. Получены следующие результаты: летальность EDj(j (в мкг/кг) для анти5 апоморфина у собак при введении соединений 1-9 подкожно составляет соответственно: 0,29 0,8 0,65; 12; 0,,6)2,,0.
Результаты этого испытания, подтверждающие антагонизм к апоморфину, показывают, что эффективность соединений, полученных предлагаемым срособом, в 5-20 раз больше эффективности известных соединений того же ряда.
55 Таким образом, соединения, полученные согласно изобретению, оказывают более сильное действие на центральную нервную систему. Фармакодинамическое исследование таких соединений было закончено испытаниями антисеротони60 нового действия в связи с раком желудка у крыс и бронхоспазами у морских свинок.
Самкам крыс назначали подкожно 30 мг/кг серотонина в две стадии с
65 интервалом 16 ч. Исследуемое соединение назначали подкожно одновремен но с серотонином. Для каждой дозы п меняли группу из 30 животных, групп из 60 животных являлась контрольной Животных убивали через 33 ч после первой инъекции серотонина и исслёдовали их желудки. Определяли процент защиты, обеспечиваемый каждой дозойj дозу ЕД(у защищавшую 50% животных, определяли графически из за болеваемости раком желудка. Были получены следующие результа ты: ЕД, в мг/кг антисеротонина в отношении заболевания раком желудка крыс при введении соединений 1; 2; 3) 4; 6} 7; 8; 9 подкожно составляет соо гветственно 1; 0,4; 0,65; 0,46; 0,34-0,44; 3,2; 3,0; 1,14. Антисеротониновое действие в отношении бронхоспазм исследовали на морских свинках. Бронхоспазмы записывали по методу Концетта и Росслера, соединяя трахею морской свинки с насосом искусственного дыхания, который подавал постоянный объем воздуха, немного больший, «чем дыхательная способность животного, в бронхи при физиологическом ритме. Избыточное количество воздуха, изме нявшееся в зависимости от диаметра бронхов, поступало в специальное манометрическое устройство, которое измеряло объем воздуха при каждом вдохе. Серотонин назначали морским свин кам внутривенно в дозе 20 мкг/кг. Свинок предварительно анастезировали этилкарбаматом, чтобы вызвать бронхиальный спазм. Исследуемый продукт затем назначали внутривенно, после чего повтор но через 1 мин впрыскивали серотонин Процент ингибирования бронхоспазм оп ределяли после, каждой дозы исследуемого продукта, затем вычисляли ЕД относительно бронхоспазм. Результаты были следующие I ЕД g-g (в мкг/кг) относительно бронхоспазм морских свинок при введении соединений 1 и 4 составляет соответственн 74 и 106. Эти антисеротониновые свойства отличают соединения согласно изобретению от сульпирида, для которого ан тисеротониновая относительно рака желудка крыс составляет 110 мг/кг Низкая токсичность соединений, по лученных по способу согласно изобретению, и отсутствие каких-либо нежелательных побочных эффектов, наприме каталепсии/ которая обычно сопровожд ет этот тип продукта, позволили провести клинические испытания. Они обнаружили следующие сильно выраженные психотропные свойства соединений согласно изобретению: устраняют ингиби рующий эффект, благодаря чему они пре дпочтительны при лечении аутизма; лечат внезапные приступы бреда оказывают антимигреьэвое действие. Кроме того, эти. производные можно вводить в виде добавок в препараты для отвыкания от наркотиков. Благодаря их психостимулирующим свойствам они уменьшают опасность рецидива во время периода слабости, следующем за периодом отвыкания. Наконец сэдативный эффект равен нулю: эти производные не рекомендуются при острых психозах с судорогами. Клинические исследования на нескольких сотнях пациентов, принимавших ежедневно дозы .от 50 до 750 мг, выявили терапевтические свойства соединений согласно изобретению и показали, что они хорошо переносятся. Соединение Т)назначали в количестве 3 таблеток (300 мг), .в день пациенту, страдавшему частыми мигренями заставляющими его прерывать щсякую работу на три или четыре ;дня,щ мшгяц. В первый месяц мигрени уменьшились и совсем исчезли во второй при непрерывном приеме только одной таблетки в день (100 мг) . : . Соединение Г) назначали в количестве 300 мг в день в виде трех порций двум братьям-близнецам, страдавшим каждый месяц от приступов мигрени, сопровождаемых рвотой. У одного близнеца мигрень исчезла немедленно, у другого - со второго месяца оста- лись лишь небольшие приступы тошноты. Соединение 2 назначали непрерыв- о в количестве двух таблеток (200 vtrjt день женщине, страдавшей приступаи мигрени четыре года. Приступы, е поддавались лечению эрготамином .кофеином. Приступы сделались реже (от 1 до 2 раз в месяц вместо 10-15), нтенсивность их уменьшилась и с нии регулярно можно было бороться, ринимая две таблетки эрготамина и офеина. Соединение 2 назначали в колиестве трех таблеток в день (300 мгЛ енщине, страдавшей квазиперманеитной атылочной головной болью и иногда l ерез несколько недель приступами игрени, правосторонней головной боью, фотофобией и тошнотой. С тре-, ьей недели приступы мигрени полносью исчезли. Формула изобретения 1. Способ получения производных -амино-5-алкилсульфонил-о-анизамиов общей формулы l-CHfS CONHBAS
где R - метил, этил, пропил, аллил;
R - метил, э.тил, пропил или изо пропил,
их фармацевтически приемлемых солей, солей четвертичного аммония, окисей лево- и правовращающих изомеров, о т л и ч а Ю-щ и и с я тем, что, 2гметокси-4-амино-5-меркаптобензойHV40 кислоту обрабатывают алкилсульфатом, окисляют полученную 2-метокси-4-амияо-5-алкилтиобензойную кислоту, затем образовавшуюся 2-метокси-4-амиио-5-алкилсульфонилбензойную кислоту .общей формулы,
dooH
odH
j
)
(Л)
NH,
где R имеет вышеуказанные значения, обрабатывают амином общей формулы
H N-OHgAjjJ
1
где R имеет указанные выше значения, и целевой продукт вьщеляют обычными
приемами в виде соответствукядих солей, окисей, или лево- и правовращающих изомеров.
2. Способ по п, 1, от л и ч аю щ И.Й с я Тем, что кислоту формулы 11уобрабатывают дигалоидосшкиламином общей формулы,
HjW-CHjr ,
iial Hot
где Hal - атом хлора или брома, затем полученное соединение формулы
ГСНг-/ }
dowHCH,
Но o еснт
обрабатывают амином формулы HgN-R j, где R имеет указанные выше значени и целеной продукт выделяют обычными приемами в виде соответствующих со.лей, окисей или лево- и правовращающих изомеров. .
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент ОНА 3700719, кл. С 07 С 103/28, 24.10.72.
