Способ получения винкамина Советский патент 1975 года по МПК C07D43/00 

Изобретение относится к способу получения ценного физиологически активного алкалоида винкамина из 16-эпивинкамина путем эпимеризации последнего.

Известен способ получения винкамина из растительного сырья путем его экстракции, последующего хроматографического разделения и кристаллизации. Однако как природный, так и синтетический винкамин обычно бывает загряз1ген значительной нримесью 16эпивинкамина, что снижает выход винкамина и его качество.

Цель предлагаемого способа - увеличение выхода целевого продукта.

Сущность описываемого способа получения винкамина заключается в том, что раствор 16-эпивинкамина или смеси 16-эпивинкамина и вивкамина обрабатывают алкоголятом щелочного металла или неорганической или органической солью серебра, ртути, меди, кальция, марганца, магния, кобальта, никеля, хрома, железа, платины, палладия или рутения, или окислом родия, платины, рутения, кобальта или хрома или смесью этих соединений.

Чистый 16-эпивинкамин и смесь 16-эпивинкамина и винкамина можно превратить в винкамин с хорощим выходом, если раствор 16-эпивинкамина или смесь 16-эпивинкамина и винкамина обрабатывать одним металлом или несколькими металлами из групп IA, Ш,

ИВ, VB, VIB, V1IB или УИ1 Периодической системы элементов и/или одним или более соединениями указанных металлов. Обычно обработку ведут путем нагревания указанного раствора в присутствии металла или его соединения, но в некоторых случаях эпимеризация происходит уже при длительном выдерживании указанной смеси при комнатной температуре. Этот способ можно также использовать для эпимеризации рацемического и оптически активного 16-эпивинкамина.

В соответствии с данным изобретением смесь 16-эпивинкамина и винкамина (полученную извлечением из Vinca minor или образовавщуюся в процессе синтеза винкамина) или чистый 16-эпивинкамин растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно в ксилоле (лучшим является раствор, содержащий 1% исходного вещества), и к полученному раствору добавляют один или несколько указанных металлов или одно или несколько соединений указанных металлов. Реакционную смесь нагревают в течение соответствующего периода времени, например в течение

нескольких часов.

Растворители выбирают из ряда органических растворителей, способных растворить 16-эпивинкамин, например алифатические, ароматические и хлорированные углеводороды, а именно хлороформ, четыреххлористый

3

углерод, декалин, бензол, толуол и ксилол, или сиирты: метаиол, этанол, изопропанол и н-бутанол и;ги другие инертные растворите;1и, например ацетонитрил, диметилформамид и т. д.

Эпимеризацию ведут предпочтительно при точке jCHnenHH растворителя. Перечисленные металлы и/или соединения этих металлов можно ирилшнять сами ио себе в .сочета)1ип с носителем.

После нескольких часов нагревания растворитель отгоняют и сухой остаток перекристаллизовывают пз соответствуюпдего растворителя илп их смесей или очиш,ают с иомощыо адсорбента, используемого в хроматографии (Alerk Р, окись алюминия).

Если в качестве эпимеризуюа;его реагента применяЕОт алкоголят ш,елочного металла, например метилат или этилат натрия, калия или лития, то в качестве растворителя используют какой-иибудь спирт, например метанол, этанол, изопропанол или н-бутанол.

Реакцию проводят ири нагревании реакционной смеси предпочтительно с обратным холодильником в течение одного или нескольких часов.

Пример 1. 200 мг (±)-эпивинкамина растворяют в 20 мл ксилола. К раствору добавляют 0,75 г карбоната серебра, осажденного на 1,5 г целита, и реакционную смесь кипятят в течение приблизительно 3-4 чае. Конверсию контролируют при помощи хроматографии в тонком слое. Катализатор отфильтровывают, промывают горячим ксилолом. Ксилоловые растворы соединяют и вьшаривают при пониженном давлении до приблизительно 20% от первоначального объема. Эту последнюю операцию ведут в атмосфере азота. Остаток оставляют стоять. На следующий день отделившиеся кристаллы отфильтровывают, иромывают и сушат. Получают 170 мг (85%) (±)-винкамина, т. пл. 227-228°С.

Вычислено, %: С 71,15; Н 7,39; N 7,90

С21Н2бОз 2 (мол. вес 354,44)

Найдено, %: С 70,95; П 7,41; N 7,89

Пример 2. 200 мг (±:)-эпивинкамина растворяют в 20 мл тетрагидронафталина. К этому раствору добавляют 0,5 г ацетата серебра и иолучающуюся суспензию энергично перемешивают при 130°С в течение 5 час. Ацетат серебра удаляют фильтрацией, а растворитель отгоняют при пониженном давлении. Эту последнюю операцию выполняют в атмосфере азота. Остаток перекристаллизовывают из ксилола. Получают 150 мг (75%)(±)винкамина, т. пл. 226-228°С.

Пример 3. 20 мг (±)-эпивинкамина растворяют в 2 мл ксилола. К данному раствору добавляют 50 мг смеси окись родия/окись платины. Реакционную смесь кипятят в течении 8 час при энергичном перемешивании. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси метанол/хлористый метилен (1:200). Этот раствор обрабатывают в хроматографической колонке, заполненной окисью алюминия марки Merk Р. Вещество, имеющее более высокое значение К,, вымывают. Получают 5 мг (25%) (±)-винкамина, т. пл. 225 -228°С. Пример 4. il50 мг (±)-аиивпнкамина и 50 мг (±)-винкамина растворяют в 20 мл ксилола. К указанному раствору добавляют 0,75 г карбоната серебра, осажденного на 1,5 г целита, и реакционную смесь нагревают

с обратным холодильником в течение приблизительно 3-4 час. Конверсию проверяют по хроматографии в тонком слое. Катализатор отфильтровывают, иромывают горячим ксилолом, ксилоловые растворы объединяют и выпаривают при пони/кенном давлении ириблизительно до обьема, составляющего 20% от его первоначального объема. Эту носледнюю операцию нроводят в атмосфере азота. Остаточный концентрат оставляют стоять на день.

На следующий день выделившиеся кристаллы отфильтровывают, иромывают и сушат. Получают 177 мг (Чг)-винкамина,т. пл. 227-228°С Пример 5. Повторяют процесс, описанный в прнмере 1, но в качестве исходного вещества исиользуют оптически активный ( + )-16эпивинкамин. Получают 170 мг (85%)(-f)винкамина, т. пл. 227-228°С; ajg 41° (С 1, ниридин). Вычислено, %: С 71,15; Н 7,39; Л 7,90

С21Н2б1 2Оз (мол. вес. 354,44)

Найдено, %: С 70,95; Н 7,41; N 7,89

Пример 6. 200 мг эпивинкамина растворяют ,в 20 мл изопропанола. К раствору добавляют 200 мг ацетата ртути и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мни. Конверсия исходного вещества в виикамин - реакция количественная (как иоказано хроматографией). Кристалличеекий продукт отделяют. Выход 198 мг (99,08%) хроматографически чистого винкамина.

Пример 7. 200 мг растворяют в 20 мл ацетонитрила. К раствору добавляют 200 мг ацетата ртути (I) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Выход- 190 мг (95%) хроматографически чистого винкамнна.

Пример 8. Процесс проводят аналогично примеру 7, но вместо ацетонитрила цснользуют 20 мл диметнлформамида. Выход 100 мг (50%) чистого вннкамииа.

Пример 9. 300 мг эпивинкамина и 60 мг ацетата ртути (I) в 20 мл ксилола нагревают

с обратным холодильником в течение 1 часа.

После охлаждения кристаллический продукт

отделяют. Выход-240 мг (80%) чистого

винкам1ина.

Пример 10. Процесс проводят аналогичио примеру 9, но вместо ацетата ртути (I) в качестве реагентов эпнмеризации используют следующие соединения: хлористый палладий, ацетат меди, хлористую медь, окись рутения, хлористое железо, ацетат марганца,

окись кобальта, сульфат никеля, окись хрома

или нитрат серебра. Выход в пределах 30-90 мг (10-90%) чистого винкамииа.

Пример 11. Процесс проводят аналогично примеру 9, но вместо ацетата меди (I) в качестве реагента эпимеризации используют 80 мг перхлората магния. Выход-60 мг (20%) чистого вин.камипа.

Пример 12. Процесс проводят аналогично примеру 9, но вместо ацетата ртути (I) в кач естве энимеризуюпдего всидества берут 80 мг хлористого «альция. Выход-45 мг (15%) чистого винкамииа.

Пример 13. 200 мг эпивинкамина растворяют в 20 мл метанола. В указанный раствор добавляют 50 мг метилата натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в течеиие 1 часа. По€ле охлаждения кристаллический продукт отделяют. Выход -195 мг (97,4%) хроматографическн чистого винкамипа.

Пример 14. Процесс проводят аналогично примеру 13, «о вместо эпнвиикамнна в качестве исходного продукта и-спользуют то же количество смеси эпивинкамин/винкамнп. Выход -178 мг (98,5%) хроматографяческн чистого винкамина.

Пример 15. Процесс проводят аналогично примеру 13, но вместо метилата натрия в качестве реагента эпимеризадии используют эквивалентное количество метилата калия. Выход-198 мг (99,0%) чистого винкампна.

Пример 16. Процесс проводят аналогично примеру 13, но вместо метилата натрия в качестве эпимер«зацион:ного веи1ества используют эквивалентное количество Л1етнлата лития. Вы.ход -191 мг (95,5%) чистого винкймина.

Пример 17. Процесс проводят аналогично примеру 13, но вместо метаиола 1используют то же количество изопропанола для того, чтобы растворить исходный эпивинкамии, и вместо метилата натрия в качестве эпимерпзующего вещества применяют .изопропилат натрия. Выход -198 мг (99,0%) чистого винкамни а.

Пример 18. Процесс проводят а палогично примеру 13, но вместо метилата патрия в качестве эп имеризующего вещества используют 60 мг ацетата натрия. Выход -190 rг

(95,0%) чистото винкамина.

Предмет ai з о б р е т е и и я

1. Способ иолучення винка.мина отличаю HUI и с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, раствор 16-эпивипкамииа или смеси Ю-эппвинкампиа и впнкамина обрабатывают алкоголятом щелочного металла или неорганической или органической

солью серебра, ртути, меди, кальция, марганца, магния, кобальта, никеля, хрома, железа, платины, палладия или рутения, или окислом родия, платины, рутения, кобальта нли хрома, или смесью этих соединений.

2. Сиособ поп. 1, о т л и ч а ю щ и и с я те.м, что 16-эпивинкамин используют в рацемпческой или оптически активной форме.

3. Способ но п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ароматический углеводород, иапример ксилол.