Способ получения производных 1,4-бензодиазепин-2-онов Советский патент 1978 года по МПК C07D243/16 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНОВ ческих илг органических кислот. Целевой продукт выделлюг известными приемами. Известно, что uejBSBbie соединения чувс-гвнт львы к кнслот«, При применении муравьиной кио .лоты при комнатной температуре гидролиззаканчивается чераз 15 мнн. При тонкослсЛ нсй .хроматографин ITCX) появляется пя. но продукта гидролиза. В чтрисугствии 12,5%-ной муравьиной кислоты при комнатной температуре гидрсм лиа протекает чрезвычайно медленно, но при 8О С заканчивается через 5 мин. Наилучшие результаты получают при работе с 12,5%-кой муравьиной кислотсй при 50 С. Время решодии 30 мин. При использовании 5%-ной муравьиной кислоты тежосамые результаты получают через 1, ч. При гидролизе с использованием уксусной кислоты достигают подобные результаты .Целесообразно применять ЗО%-ную уксусную кислоту при 50°С (черей 30 мин реакция заканчиваетхзя). При гидролизе серной кислотой (1:2О по весу) при 50С и через 30 мин результаты не так хороши, Пример. 3,7-Дихлор 1-метил-1,3 -дИ1:яаро-5-фен ш-2Н-1,4 банзодиазепин-2т 3 г ммоль) 7 Хлор-1-метил-3-окс -1,3-дигидро-5- фвнип-2Н-1,4 бензодиааепин-2-она (темазепам), растворяют в 35 мл свежеперегнанного тионилхлорида и выдерживают 48 ч в холодильнике. По данным тех (бензол-эфир, 3:4 по объему, HF -SiOg, УФ-лучи) раствор содержит целевой продукт ,75, следы темазепа ма, ,405 и следы гидрохлорида целевого соединения в начале. Раствор выпаривают и мг остающегося вязкого кгасла очищают на колонке ( rSiO, диаметр части 0,05-0,2 мм, колонна 70 X 0,9 см), элюируя смесью эфир - бен зол. Фракции 3-11 содержат хроматографически чистый целевой продукт, прозрачное, вязкое масло, которое кристаллизуется после прибавления эфира. Получают 594 масла, которое суспендируют, отсасыэаюг промывают эфиром, Полученньй продукт (2 , аналитически чист, т. пл. 98,0-1ОО,О С, :Uin чпч- 1| 1Ф ii ц--| - - у - Вычислено,%: С 60,2О; Н 3,79; N8,77 . (319,190). Найдено,%: С 60,43; Н 3,67; N 8,77 Вместо очистки на колонке можно пров дить перекристаллизацию из бензола и осаждение петролейным эфиром. П р и м е р 2. 3,7-Дихлор-1,3-дигндр -5-фенил-2Н-бензодиазепин-2-он. Из 5 г 7-хлор-1,3-дигидро-3-окси-5л. , л .. .o 1 ч«/г аа пам), как в примере 1, получают иелевс продукт с выходом 80%. П р и м е р 3. 7-Хлор 1-метил-3окси-(2 , 3 -изопропчлидендиокси)пропил1-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиаэеПИН-2-ОН. 2,7 г сырого 3,7-дихлор-1-метил-1,3дигндро-5-фекил-2Н-1,4-бензодиазепин-2она растворяют в 35 мл абсолютного бензола,прибавляют раствор 1,2 г (9,1 ммоль, 15%-нь1й избытсж) изопропилиденглицерола в 5 мл бензола и 2 г сжиси серебра (8,7 ммоль,«1О%-ный избыток) и перемешивают 16 ч при комнатной температуре в темноте . Тест по Бейльштейну отрицательный, при ТХС исходный продукт не обнаружен. Осадок хлорида серебра и избыток сжиси серебра отсасывают и фильтрат выпаривают. Остающееся вязкое масло скоро кристаллизуется. Его г) очищают на колонке (16О г 510„ , диаметр частиц колонна 85 х 1,5 см), элю0,О5-О,2 мм, ируя смесью эфир-петролейный эфир-метанол (4:4:1 по объему). Фракции 22-72 содержат хроматографически чистый целевой продукт. После упаривания выделяют 2,3 г твердого вещества, т. пл. 14О-142 С. Одну часть перекристаллизовывают из ра осаждением . петролейным эфиром (соот- ношениел1:3 по объему). 144-146 С. Путем перекристаллизации получают 2,1 г (76%) аналитически чистого целевого соединения, т. пл. 146-148 С. Вычислено,%: С 63,68; Н 5,59; N6,77, C,j2H,j,CeWjj04 1414,881). Найдено,%: С 63,93; Н 5,87; N 6,68. П р и м е р 4. 7-Хлор-1,3-дигидро-3-. окси-(2 , 3-изопропилендиокси)-пропил -5-фенил-2Н-1,4-бензодназепин-2-он. Исходя из 3,4 ,7-дихлор-1,3-дигидро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, анаЛОГИЧНО примеру 3 получают 3,1 г (82%) целевого вещества, т. пл. 194-196 С.. П р и м е р 5. 7-Хлор-1-метил-3 окиси-(2 ,3 -диоксипропил)3-1,3-дигидро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепии-2-он. /-100 мг 7-хлор-1-метил-3- Ькси-(2 ,3 .т : г. -изопропилидендиокси)- пропН-1.3-ДИгидро-5- 1фенил-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 146-148°С, перемешивают при комнатной температуре с 15 мл 3 5%-ной муравьиной кислоты (рН 1). Через j3O мин реакция закончена. Раствор разбавляют 20 мл воды и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия до рИ 5, затем экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой и сушат свободным от воды сульфатом натрия. После В1.1пар1ш«мня получают вязкое кч «-ттп l TT-nnno rtrK Tl«4 КИНГ ГЯЛЛИЯУОТСЯ ПОП слоем смеси эфир-пегропейный эфир (1:5 по объему). Выход 98%, т, rtn. 199-202 С. Продукт анааитичвски и хроматографнчески совершенно чистый. Вычиспвно.%: С 6р,88} Н 5,19; N7,47 C.H.,CeKjO. (374,817). Найдено,%: С 61,01; Н 5,27; N . Продукт растворяется в хлороформе, бензоле, дихлорметане, этилапетате, метаноле, частично в холодной воде, отлично в горячей воде. Примере. 7-Хлор-1,3-дигндро-3я(окси-(2 ,3 -днокси-пропил)-5-фенил-2Н-1,4-бенэодиаэепнн., . Из 7-хлвр-1,3-дигндро-3- окси-(2 t 3 (м Тизопр(Х1Илидендиокси;-прапил -5-фенил-2Н-1,4 внас«1иазепнн-2-она, как в примере 5, получают целевой продукт. Выход 98%, т. пл. 212-215 С. П р я м е р 7. 7-Ни-тро-1-метял-31жси (2 ,3,-изoпpoпилидeнoкcи)-IфoпилJ-l,3-дигидptv-5 нил-2H-l,4-бeнзoдиaзeпин-2-oн. Используя 3-хлор-7-нитро-1,3-дигидрс 5-фенил-2Н-1в4-бензодиазе1тн-2-он и npcvвоая процесс, как в прнмере 3,. получают целевое соединение, т. пл. 21О-212 С, с выходом 5%. П р . м е р 8. 7-Нитро-1,3-дигидрс З жси-(2 .3 диоксипропил-5-4«нил-2Н-1,4бензодназепин. Прнменйют соединение, полученное в при мере 7, и проводят реакцию, как в примере 5j Целевое соединение, т. пл. 238-24О С, получают с выходом 90%. Формула изобретения Способ получения производных 1,4-бензо диазепин-2-онов общей формулы см, Н он где и - водород или алкил С. водород, галоген или нигрогруппа, тл.и чающийся тем, что соедиение общей формулы Где И и Т имеют, вышеуказанные значении; X -, гал01Гвн,. I подвергают реакции с соединением фор- енг-сн X .бсолютном бензоле н в присуп:твии , „оплепуюшим гидоопизом полученного п7 с последующим гидролизом полученного пр дукта при помощи неорганических или органических кислот. Источники информации, принятые во внимание .при экспертизе: l.T.Org-.Chem.,27, 1691 11962). 2. Успехи химии, т. XXXIX, 12. 2217-,2251, 1970.