Способ получения производных винбластина Советский патент 1978 года по МПК C07D519/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ. ВИНБЛАСТИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных винбластина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Новые амидные производные винбластина получают, используя известный и часто применяемый при получении амидопроизводных алкалоидов метод конденсации гидразидов с аминами l , НзС-0 Целью изобретения является расширение получения новых представителей класса алкалоидных срединеннй, а именно их синтетических производных, обладающих фармацевтической активностью. Предлагается способ получения производных винбластина общей формулы

где I Ми - Ле1 -X пли МП -. -Am,

где - С,( -v - алкилеп;

Am - N(01)2;

X - Bj, 1.011ОД, С N , Cg H,.-rrjynna;

W - водород;

R 2 - водооод или С - С - алкилК 5 -ОН;

- Cj М5-, или их солей.

С .особ заключается в TOVI, что соединение обшей формулы {), гл . R азиднаягругг:а, R,I, вышоуказа} иые значения, подвеЯают взаимопеиствию с амином общей формулы

NH-l jiae Гч имеет вышеуказанные значения, в присутствии xnoimcToro метилена или хлористого этилена при комнатной температуре,

И.еловые ам.иноироизводные винбластина выделяют в свободном виде или в вид соли, причем для образования солей применяют такие кислоты, как серная, соляная, фосфорная, азотная, уксусная или бензойная.

П р и м е р 1. 4-Дезацетиллеурокристин С -3 N -метилкарбоксамид.

Раствор 900 мг .теурокристина в 473 мл безводного метанола насыщают газообразным хлористым водородом П1Ж

оО,температупе около О С;затем вносят в колбу, снабженную сушильной трубко, и нагревают до комнатной температуры. После выдержки при этой температуре в течение 24 ч удаляют летучие компоненты выпариваниек- в вакууме и остаток растворяют в веде.

Полученный оаствор подщелачивают 14 н. раствором гидроокиси аммония и нераство5Л1мые в щелочном растворе основания экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты объединяют, высушивают и выпаривают досуха в вакууме. Остаток представляет собой аморфное твердое вещество светло-коричневого цвета. Молекулярный вес; определенный массспектрографией, равен 754, что соответствует теоретической величине, вычисленной по формуле . В И К -спектре отсутствуе ; полоса при 1G70 см, характерная д::я 1-формила, но имеется, сильная п олоса при 1730 см , которая характерна для эфира. Я.МР-спектр имеет пики при 3,61 и 3,85, характерные для двух карбометоксигуупп, и дополнительный пик при 4,11, характерный для протона у С-4.

Приготавливают оаствор, содержащ,и/ 5ОО мг 4.-дезаиетил-1 -;десформиллеурокристина в 75 мл безводного метанола, который предварительно насыщают хлорис4

сС, 1,о;--одом и метиламином при -78 (содержит примерно 20 т- метиламина), наливают его в ьоакиионньо сосуд, послоднпг закп. такп и содег.жимое нагоеве1ОТ плг О О С в течение примерно недели Затем летучие компоненты удаляют выпапиванием в вакууме и получают 4-дезс Ц 1-г):;-2-десфо-.Миллеурок1ЛЮтин С-3

i -метилка)боксамид, котоллй представляет с.обой аморфное твердое вещество светло-коричневого цвета. В ИК-спектре обнаружена сильная полоса при 1G68 см обусловленная амином, и эфирная полоса при L730 см.

Полученный таким способом 4-дезацетил-1-;1есформиллеурокристин С-3

N -метилкарбоксамид формилируютсмесью 24 мл О7 о-ной муравьиной кислоты и 2 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре примерно 24 ч, а затем удаляют летучие компоненты выпариванием в вакууме. Остаток растворяют в воде и водный раствор подщелачивают 14 н. раствором гидроокиси аммония. Азотисты основания, не растворимые в щелочном растворе, экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты объединяют, высушивают и удаляют из них хлористый метилен вывариванием в вакууме. Получают 4-дезацетиллеурокристи1; С-3 N -метилкарбоксамид- аморфное твердое вещество Молекулярный вес его,определенный массспектрографией, равен 781, что соответствует теоретической величине, вычисленHoii для 4-дезацетиллеурокристин С-3 N -метилкарбоксамида по формуле С., Н,. ..,

44 55 5 о

ЯМР-сиектр имеет пик при 3,05, характерный для карбометоксигруппы, и пик при 2,69, который характерен для N -метилкарбоксамидной группы.

ИК-спектр имеет сильную амидную полосу при 1676 см, указывающую на присутствие более одной амиднс-й фун1чции в молекуиле, и характерную эфирную полосу при 1720 см.

4-Дезацетиллеурокристин С-3 N -метилкарбоксамид превращают в соответствующий сульфат с помощью 1%-ного раствора серной кислоты. Сульфат представляет собой аморфный порошок белого цвета.

Аналогично примеру 1 при замене уксусным или пропионовым ангидридом пеагента, используемого для формилирования в этом примере, можно получить соответствующее производное 4-дезаце- тил-1-дёсформил-1-ацетил (или -1- пропионил)-леурокристин С-3 карбоксахшда.

Установлено, что ацнлшювание I- :c,v,auc- тиллеурокинстииа не оказывает Bo;j.ie: ствия на 1-(юрмил, которьп .,; 1 О -и-;1яется в ходе синтс-за.

П р и м е о 2. 4-Дезацетилв11нб:1астин С-3 N -этилкарбоксам,.

Раствор 4- дезацеги;11 11нбластин С-3 карбоксазида в хло;.;:;;том метилене готовят в соответствии с описанно) выше методико из 900 мг 4-дезацетилвинблатин С-3 карбоксигидразида. Раствор выс шивают и его объем уменьшают выпариванием до 20 мл. Затем этот оаствоч наливают в колбу, снабженную сушильно трубко и мешалкой. После добавления 50 мл безводного этиламина реахционную смесь перемешивают при ко п1атной температуре 2 ч.

Сыпарив летучие компоненть в вакуум получают порошок рыжевато-коричневого цвета, которч.н хгюматографируют- над силикагелем. Хроматограмму нроявля от смесью этил ,цотата и безводного этанол (3:1), Фоаки,:и, содержащие 4-дезацетилвимбластин С-3 14 -этилкарбоксамид, как установлено хроматографией в тонком

слое, объединяют и растворитель удаляют выпариванием в вакууме. Получают 4-50 м аморфного порошка рыжевато-коричневого цвета со следующими характеристиками, спектр молекулярного иона (м/е) 781 (соответствует ); максимумы поглощения в ИК-спектре при 1730 см (эфир), 1670 см (амид), 3420 ( N -Н амида), ЯЛПР-спекто, cf 1,18 (трннплет Р) -метилвной или этильнои

гпуппы амида), О 3,28 (квартет сСметиленэтильно): группы амида), ,59 (синглет метилового эфира).

Сульфат 4-деаацетилвинбластин С-3 N -этилкарбоксамида образуется при растворении указанного выше аморфного порошка в безводном этаноле и установлении рН 4,0 2%-ным раствором серной кислоты в безводном, этаноле. После удаления растворителя выпапиванием в вакууме получают растворимый в воде рыжевато-коричневый порошок, представЛЯЮШ.ИЙ собой сульфат 4-дезацетилвинблатин С-3 N -этилкарбоксамида.

Аналогичнополучают 4-дезацетилвин бластин С-3 N -изопропилкарбоксамид. Это соединение имеет следующие характеристики: м/е 795 (соответствует С Ji NO): ИК-спектр,: максимумы поглощения при 1730 см (эфир), 1GGO см (амид),: ЯМР-спектр: cf 1,16, 1,22 (дублет для изопропила и метила). Сульфат 4-дезацетилвинбластин С-3 N-изопропилкарбоксамида представляет собой

.астьплимый в воде аморфный пог;ошок :)1.: е1;ато-коричневого цвета.

-Аналогично готовят также 4-дезацетилв шбпастин С-3 N , N -диметилкарбоксамид, KOTOpijiii нх-аеет следующ.не характеоистики: м/е 781 (соответствует С. Н NjOj, ИК-спектр: максимумы поглощения при 1730 см (эфир). 1620 см (амид), ЯМР-спектр О 2,90 (синглсТ N-метила), S 3,46 (синглет N-метила) . Сульфат 4-дезаиетилвинбластин С-3 N , N- -диметнлкапбоксампда полу гают в виде растворимого в воде аморфного порошка рыжевато-копичневого цвета.

По описанной выше методике П л 1ают -J-дезацетилвинбластин С-3 N ( N , М-димет11ламино)-эт:1л -Kai/боксамид из карбоксазида i; N , N -димеTiiiaMMHa со следующими физическими свойствами: максимумы поглощения в ИК-спектре при 3410 см ( N-:l ами.ча 1740 см (эфи;0, 1670 см (ам:а) ЯМР-спектр (f 2,44, , (метилены этилидековой функции) СГ 2,23 (MQтиль. диметиламиногпуппы); м/е 824 (совпадает с ); оКа 4,85; 7,0; 8,5. Сульфат i-чезацетилвинбластина С-3 -( N , N -днметиламино)-этилЗ -карбоксамида представляет co6oii растворимый в воде аморфный попошок рыжевато-коричневого цвета.

4-Дезацетилвинбластин С--,5 14 -бензилкарбоксамид готовят по описанной выше методике, применяя бензиламин; продукт имеет следующие ха /актеристики максимумы ИК-спектра при 3420 см ( Ni -Н амида), 1735 см (эфир), 1675 см(амид); ЯМР -спе:;тр: ,32 (ароматические протоны), о 3,(39 (метиленовая группа бензилахпьда); м/е 843 (соответствует С Соответствующий сульфат представляет co6oi t аморфный порошок, растворимый в воде.

.По описанной выше методике получают 4-дезацетилвинбластин С-3 N цианометилкарбоксамид взаимодействием 4дезацетилвинбласт1н С-3 карбоксазида с цианометиламином. Полученный амид имеет следующие характеристиктт : максимумы ИК-спектра при 1630 см (амнд), 342О см ( N -Н амида); ЯМР-спектр; (f 4,17 ( Н), 2,80 ( N-СПз ), 3,77 (аооматический Н), О 3,69 (Н-метилового эфира), d ,92 ( J 17 гц), S 4,48 ( 3 6 гц) цианометилен; м/е 792 (соответству: т ).

Примерз. Приготовление солей.

Другие соли, включая соли с такими .неорганическими анионами, как хлорид. ||осфат, нитрат и т.п. а также солис такими органическими анионами, как аце гат, хлорацетат, трихлорацетат, бе зоат, алкил - или арилсульфонаты и т.п получают из основных амидов по метолике, описанной в примере 1, заменяя соответствующей кислотой применяемую в этом примере 1%-ную серную кислот Формула изобретени Способ получения производнь х винбл тина общей формулы J 2 где R - NH- AE1 -X. или НИ -Ае1 -Am , где - Сз- алкил н; Am -N(CH3)2; X - водород, CN ичи Cg Hj-Fi.-ynna, водород; водород или С - алкил; ОН ; 4 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (l), где 1 - азидная группа: Ь, , R , имеют выщеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы , где R имеет вь шеуказанные значения, в присутствии хлористого метилена или хлористого этилена с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, принятгз1& во внимание при экспертизе: 1. Патент США К 2090430, кл. 260-285,5,25.08.36.