Способ получения антибиотических соединений Советский патент 1978 года по МПК C07H3/06 

Описание патента на изобретение SU625616A3

этильная, иэопропильная, втор„бутиль ная, н-амильная, дихлорметильная, 2 -бромэтильная, 2,3-дииодШропильная и т.д. Подходящими низшими алкенильными группами являются группы, имеющие вплоть до четырех углеводородпых атомов, такие как винильная, аллильная, пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная,.изобутенильная и т.п. Подходящими низшими циклоалкильны ми группами являются циклопентильная циклогексильная и циклогептильная. Подходящими монозамещенными фенильны ми группами являются, например н-ацетамидофенильная, м-нитрофениль ная, м-меркаптофенильная, о-анизильная, п-анизильная, о-толиль ная, п-толильная и т.п., в качестве фенилзамещенного низшего алкила ис пользуют бензил, с6 -фенилэтил и р -фенилэтил. ПОДКОДЯ1ДИМИ монозамещенными фенильными группами замещенного низшего алкила могут быть о,м или п-хлорбензил,cL -(п-аминофенил)-этил -(м-нйтрофенил)-этил и т.п. Подходящими метилзамещенными 2-фурильными,. 2-тиенильными и 2-пиррильными группами могут служить, например, 5 -метил-2-фурильная, 3, метил-2 фурильная, 4 метил--2-тиениль ная, 3,5-диметил-2-тиенильная, З-метил-2-пиррильная, 1,3,4-триметил-2-пиррильная и тому подобные. Соединения формулы I получают вос становительным алкилированием соединения общей формулы О R--fJ)-CH CH-c-NH 1скг.)з-15Н- (CHeVNHg где R имеет вышеуказанное значение, кетоном формулы R,,--c-R 5 где Hg и Ид имеют вышеуказанное зна чение, в присутствии цианборгидрида натрия в растворителе, инертном по отношению к реагентам, при.рН 6-8, и при избытке кетона и восстановите ля. Восстановительное алкилирование посредством которого могут быть полу чены новые антибактериальные агенты проводят следующим образом. Исходные реагенты растворяют в подходящем рас ворителе, таком как вода, метанол, метилцеллозольв или в их смесях, по ле счего добавляют желаемый кетон в количестве, превышающем зквимолярное количество, с последующим добавлением достаточного для восстановления - количества. цианборгидрида натрия. Be личину рН реакционной среды поддержи вают 6,в-8,0 с помощью разбавленной минеральной кислоты на протяжении всей реакции. После выдерживания реакционной смеси при температуре Ю35°С в течение от одного до 24 часов, реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток растирают в порошок в среде метанола и отфильтровывают . Фильтрат разбавляют ацетоном и выпавший в осадок твердый продукт удаляют фильтрацией и сушат в вакууме. .- Продукты восстановительного алкилирования из реакционных смесей получают с помощью стандартных операций, таких как осаждение, концентрирование, экстракция растворителем или комбинация этих операций. После выделения продукты могут быть очищены любым из общеизвестных способов очистки. Они включают перекристаллизацию из различных растворителей и сложных систем растворителей, хроматографическую очистку и противоточное распределение. Новые антибактериальные агенты представляют собой органические основания, которые способны образовывать соли с различными органическими и неорганическими сояеобразую1йими агентами. Так, например, соли,образующиеся при смешении антибактериального свободного основания с 1-3 эквивалентами кислоты, предпочтительно в нейтральном растворителе, получают с такими кислотами, как серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородйая, сульфаминовая, лимонная, малеиновая, фумаровая, винная, уксусная, бензойная, глюконовая, аскорбиновая и родственные кислоты. Соли антибактериальных агентов представляют собой обычно кристсшлические твердые вещества, относительно легко растворимые в воде, метаноле и этаноле, однако относительно нерастворит агё в неполярных органических растворителях, таких как диэтиловый эфир, бензол, толуол и тому подобные. Антибактериальные свободные основания являются эквивалентами их неядовитых солей кислот. Исходные соединения - антибиотики ВМ123 у и ВМ123У, образуются в процессе культивирования при контролируемых условиях нового штамма неопределенных видов Nocoiidie- Этот новый, производящий антибиотик штамМ выделяют из образцов садовой почвы, собранный в OceotcjJ, Towci и содержат в коллекции культур LedGfCe t,obor-oitofies Division, AmuMcan cwnamid Company, P, , New Tor-Js.B качестве .культуры BM123 , Жизнеспособная культура нового микроорганизма . была выделена Cugtujre Coe eclion Lc(uojcrtoi-:,NortheMn UtiCizfJtTOttJ esearc-h and Beveeopmeni: Divis-Jon.UMted States Departftient of AcTMcoCture..DEeinois и присоединена к и присоединена к ее постоянной коллекции. Она легко доступна в этс хранилище под RRL 5646. Здесь ВМ123 V относится к смеси в любой пропорции BM123V и ВМ123 У которые являютсЯ структурными изомерами формулы jV где S - фрагмент формул j и щ соответственно. Пример 1, Общая методика вос становительног о алкилирования антиби тика BM123V. К перемешиваемому раствору 100 мг антибиотика BM123V в 20 мл метанола добавляют 5 мл (или 5 г) подходящего кетона и 100 мг цианбо ргиярида натри Величину рН образующегося раствора поддерживают примерно с помощью 0,1 н.метанольного раствора хлористо го водорода в течение от 3 до 2 4 часов. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии по исчезновению ВМ123 V. Реакционную смесь за тем отфильтровывают и фильтрат упари вают досуха. Остаток растирают в пор шок в 3 мл метанола и oтфильтpo ывaю Фильтрат разбавляют 50 мл ацетона и образовавшийся осадок отфильтровываю и сушат. Метанольный раствор может быть заменен 20 мл воды, если исходный альдегид или кетон являются водорастворимыми . П р и м е р 2. Получение изопрогшл- BM123V. К раствору 200 мг ВМ123 в 30мл метанола добавляют 5 мл ацетона. К этому раствору добавляют 139 мг цианборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной тем пературе в течение 30 минут. В течение этого времени рН реакционной смеси поддерживают между 7,4 и 7,8 путем добавления 0,1 и.метанольного раствора хлористого водорода. Неболь шое количество образовавшегося осадка удаляют путем фильтрации и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в поргшок с О,2 мл метанола и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют 100 мл цетона и твердьгй продукт, выпадавший в осадок отфильт ровывают и сушат. Выход 184 мг. Н р и м е р 3. Получение 1,3,3-приметилбутил- BM123V. К раствору 200 мг хлористоводород ной соли ВМ123 у в 50 мл метанола 3 мл 4,4-диметил-2-пентано на и 106 мг цианборгидрида натрия. Величину рН реакционного раствора поддерживают около 7 путем добавления по каплям метанольного раствора хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и А- фильтровывают. Фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 3 мл метанола, разбавляют 50 мл ацетона и отфильтровывают. Выход 125 мг. Пример 4. Получение 1-метилфенилэтил- BM123V. К раствору 200 мг BM123V в 50мл метанола добавляют 5 мл фенилацетона К этому раствору добавляют 170 мг цианборгидрида натрия н реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в .течение 3,5 часов . В течение этого времени рИ реакционной смеси поддерживали при 7,0 с помощью метанола/ насьоденного газообразным хлористым водородом. Реакционную смесь концентрируют примерно до объема 5 мл разбавляют 2 м.п метанола и отфильтровывают. Фильтрах выливают в 100 мл ацетона и выделившийся твердый продукт отфильтровывают и сушат. Выход 233 мг. П р и м е р 5. Получение 1-метилноНил-ВМ123У. 100 мг цианборгидрида натрия добавляют к 200 мг раствора ВМ123 V и 1 мл 2-деканона в 40 мл метанола. Величину рН раствора доводят до 7,0 и поддерживают при 7,0 ±0,2 путем бавления по необходимости 0,1 н.раствора метанольного хлористого водорода. Через 19,5 часов реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме при 30°С. Остаток сус- . пендируют в 5 мл метанола и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 50 мл ацетона, выпадающий в осадок твердый продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход неочищенного 1 метилнонил-БМ123V составляет 167 мг. П р и м е р 6. Получение 1,3-диметилбyтил-BM 23V. К раствору 210 мл ВМ123 V в 50 мл метанола добавляют 5омл метилизобутилкетона. К этому раствору добавляют 166 мг цианборгидрица натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. В течение этого времени рН реакционной среды поддерживают при 7,0 с помощью метанола, насыщенного газообразным хлористым водородом. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в порошок с 2 мл метанола и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют 100 мл ацетона и выделяющийся твертый продукт отфильтровывают и сушат. Выход 210 мг, П р и м е р 7. Получение 2-;норборйнл-ВМ123У. 100 мг цианборгидрида натрия добавляют к раствору 200 мг ВМ123 V и 400 мг 2-норб9Рнанона в 40 мл метанола. Величину рН раствора доводят до 7,0 с помощью 0,1 н.. метанольного раствора хлористого водорода и поддерживают при 7,0 ir 0,2 путем добавления 0,1 н. раствора хлористого водорода . Через 21,5 часа реакционную смесь тфильтровывают и фильтрат концентриуют в вакууме при 35°С. Остаток сусендируют в 5 мл метанола и отфильтроывают. К фильтрату добавляют 50 мл цетона. Выпадающий в осадок твердый родукт отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход неочищенного 2-нор6ораил--ВМ123 V состав ляет 175 мг. Примере. Получение изопропил-ВМ 123.V.,. Смесь 50 мг ВМ 123 V ., 5 .чл ацетона и 60 мг цианборгидрида натрия в 35 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мину Величину рН раствора поддерживают око ло 7 путем добавления по каплям метанольного раствора хлористого водорода. Смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в порошок с 5 мл метанола и образующийся раствор разбавляют 50 мл ацетона. Здесь и ни жеследующих примерах обрабатывают ка в примере 7. Выход 49 мр. П р и м е р 9. Получение изопропил-BMl23V;,. Смесь 41 мг ВМ123 V« 5 мл ацетона и 50 мг цианборгидрида натрия в 35 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления по каплям метаяольного раствора хлористого водорода. Смесь отфильтровывают и упаривают досуха в вакууме. Остаток рас тирают в порошок с 5 мл метанола и образующийся раствор разбавляют 50 мл ацетона. Выход составляет 46 м Пример 10. Получение 1-метил -2-фенил-этил-ВМ123У2. Смесь 200 мг ВМ123 V, 5 мл фенил ацетона и 170 мг цианборгидрида натрия в 50 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и 45 мин. В течение этого врем ни величину рП реакционной смеси под держивают около 7 путем добавления п каплям метанольного раствора, хлористого водорода. Смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток растирают в порошок с 5 f/u метанола и образующийся метанольный раствор разбавляют приблизитв,;ьно 50 мл ацетона. Выход 233 мг. Пример 11. Получение 2-этклциклопентил-ВМ 2 3 V, Раствор 200 мг BMi23V , 3 мл 2-этилциклопентанона и 101 мг и:;- анбор гидрида натрия в 50 мл метилового спирта выдерживают при комнатной тем пературе в течение 18 час. 3 течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавлени насыщенного раствора хлористого водо рода в метаноле. Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток растирают в порошок с 3 мл метанола, отфильтро вывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход 157 мг. Пример 12. Получение 3,5 диметилциклогексил-ВМ12 3 V. Раствор 200 мг ВМ123 V, 5 мл 3,5-диметилциклогексанона и 200 мг цианборгидрида натрия Б эО мл метанола выдерживают прн комнатной температуре в течение часа. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления .насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакци -. суспендируют в 3 метанола, отд ильтровывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход 200 мг. П р и м е р 3. Получение 2,4-диметилциклопентил-BM123V. Раствор 206 мг BM123V, 3 мл 2,4-диметилциклопентанона и 104 мг цианборгидрида натрия в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение б час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход 101 мг. Пример 14. Получение 2-этилциклогексил-ВМ12 3 V. Раствор 200 мг BM123V 5 мл 2-этилциклогексанона и 213 г цианборгидрида натрия в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 3 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл.метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход 200 мг. Пример 15. Получение 3-метилциклогексил-ВМ123 /. Раствор 200 мг ВхМ123у, 1, 5 мл 3-метилциклогексанона и 200 мг цианборгидрида натрия в 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход 200 мг. Пример 16. Получение 2,4,4- триметилциклопентил-ВМ12 3V. Раствор 200 мг BM123V, 5 мл 2,4,4-триметилциклопентанона и 179 мг цианборгидрида натрия в 50 .МП метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 24 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерж.ивают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода Б метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход 176 мг. П р и м е р 17. Получение 2-пропилциклогексил-ВМ123У. Раствор 200 мг BM123V, 3 мл 2-пропилциклогексанона и 157 мг цианСоргидрида натрия в 50 мл метанола выдерживаиот при комнатной температуре в. течение 4 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 кп ацетона. Выход 75 мг. Пример 18. Получение 2 метилциклойентил-ВМ 2ЗУ. Раствор 211 мг BM123V, 3 мл 2-t4eтилциклопентанона и 98 мг цианборгидрида иатрия и 50 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 3,5 час. В течение этого времени величину рН раствора поддерживают около 7 путем добавления насыщенного раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции суспендируют в 3 мл метанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют 40 мл ацетона. Выход составляет 157 мг.

Формула изобретения

1. Способ получения антибиотич1еских соединений общей формулы

о

jfr I .си-с-ни- снгЬ-нн-(снги--К

-ш-сн (1)

Hj

где Л л низишй алкил, галоидзамещенный низший алкил или фенилзамеценньй ниэишй алкил; в - низший алкил, галоидзамещенный низший алкил, низишй алкенил, низший диклоалкил, фенил, монозамещенный фенил, фенилзамещенный низший алкил или замещенный монозамещенным фенилом низший алкил; или 625616 8j ме ме о об

О I

2S

-ен е-вк- еягН-т-Ки ц-т,

(Ц)

где ft имеет вымвуказамиые значения, алкмлируют К4ТОНОМ об««9й фсфмулы

-С-«,

где В вьшеукаэанные зна.чеиня, в присутствии цианборгкщжда натрия в качестве восстановителя, в среде инертного растворителя при рН 6-8 и при избытке кетона м восстановителя.

Источники информация, принятые во внимание при «ксперткзв:

1. Ьевганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.,

Химия

1968.

изд. RJ вместе - тетргметилен, пентален или гексаметилеиt R - фрагформулы «А« Г - «-с-н/ о- () ей Я вт nmt О С-&е. личающийся тем, что амин а формулы

Похожие патенты SU625616A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных 5/или 6/-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2-кислот или их солей 1979
  • Эрнест Габихт
  • Пиэр Джордж Феррины
  • Альфред Саллманн
SU888819A3
Способ получения тетрамизола или его солей 1973
  • Майкл Эдвард Макменим
SU604497A3
ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА Ш, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1993
  • Эцо Бомбарделли
  • Бруно Габетта
RU2119485C1
Способ получения производных фузидовой кислоты 1973
  • Велф Фон Дэне
  • Вагн Оли Годтфредсен
SU489316A3
Способ получения производных 4"-деокси-4"-амино-эритромицина А или их солей 1978
  • Фрэнк Кристиан Сиаволино
SU927122A3
ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ИМИНО-13-ДЕЗОКСИ АНТРАЦИКЛИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ НАРУШЕНИЙ 1999
  • Зханг Хини
  • Олсон Ричард Д.
RU2239640C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ 1969
SU432723A3
Способ получения карбостирил-или-3,4дигидрокарбостирил-производных 1974
  • Казуюки Накагава
  • Сиро Есизаки
  • Каору Танимура
  • Сигехару Тамада
SU670219A3
Способ получения производных 2-оксиметилз-3-окси-6-/1-окси2 аминоэтилпиридина или их солей 1972
  • Вайн Эрнест Барт
SU519130A3
Способ получения производных бензодиазепина 1971
  • Роберт Йе-Фонг Нинг
  • Лео Хенрик Штернбах
SU466660A3

Реферат патента 1978 года Способ получения антибиотических соединений

Формула изобретения SU 625 616 A3

SU 625 616 A3

Авторы

Джозеф Джон Хлавка

Панайота Бита

Даты

1978-09-25Публикация

1975-12-04Подача