Способ получения диастереомерных -(тетрагидрофурфурил)-нороксиморфонов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D489/08 A61K31/485 

бромистоводорюдная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная или органические кислоты, такие как уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, пивалиновая, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, пировиноградная, винная, лимюнная, яблочная, бензойная, параоксибензойная, салициловая, нарааминобензойная, фталевая, коричная, аскорбиновая кислоты, 8-хлортеофнллин, метансульфокислота этанфосфоновая кислоты.

Пример 1. Диастереомерная смесь из гидрохлорида N- (R-тетрагндрофурфурил) нороксиморфона и пидрохлорида N-(S-TeTрагидрофурфурил)-нороксиморфона.

а)N - (тетрагидро-2 - фуроил)-нороксиморфон (диастереомерная смесь). 9,86 г (0,03 моль) гидрохлорида нороксиморфона растворяют в 120 мл метанола. К раствору при интенсивном перемешивании добавляют раствор из 15 г карбоната калия в 24 мл воды. К полученной при этом суспензии при дальнейшем перемешивании добавляют 7,53 г (0,051 моль) хлорида тетрат.идрофуран-2-карбоновой кислоты тремя порциями, которые подают в течение 30 мин. Затем перемешивают еш,е в течение 1 ч и затем упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют 150 мл хлороформа и 50 мл воды путем встряхивания. После отделения в делительной воронке водную фазу еш;е раз экстрагируют 50 мл хлороформа, и соединенные растворы хлороформа последовательно промывают 50 мл 1 NHC1 и 50 мл воды. После сушки сульфатом натрия и упаривания в вакууме остается остаток, состояш,ий из смеси Д1иастереомерных Ы-(тетраг ;дро-2-фуроил)-нороксиморфонов.

б)Кетализирование л иастереомерных N- (тетрагидро-2-фуроил) -нороксиморфонов.

Остаток от упаривания с 50 мл этиленгликоля и 1 г паратолуолсульфокислоты в течение 2 ч в вакууме (0,01 мм рт. ст.) выдерживают при 80° С. Затем охлаждают его и добавляют в раствор из 15 г карбоната натрия в 45 мл воды. Экстрагируют хлороформом (50,25 и снова 25 мл}, соединенные хлороформовые экстракты промывают содовым раствором и после сушки сульфатом натрия упаривают в вакууме. Остаток состоит из этиленкеталей диастереомерных N- (тетрагидро-2-фуроил) -нороксиморфонов.

в)Востановление алюмогидридом лития.

Полученный остаток от упаривания растворяют в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана, и раствор, размешивая, каплями добавляют в охлажденную ледяной водой суспензию из 1,52 г (0,04 моль) LiAlH4 в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем продолжают перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре н затем в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают и, размешивая, каплями добавляют 3 мл воды и затем экстрагируют 225 мл насышенного раствора тартрата диаммония путем встряхивания. После отделения в делительной воронке раствор из тетрагндрофурана упаривают в вакууме. Водную фазу экстрагируют хлороформом (100, 50 и снова 50 мл). С помощью соединенных хлороформовых экстрактов растворяют остаток от упаривания тетрагидрофурановой фазы. Хлороформовый раствор промывают два раза (каждый раз с 50 мл воды), сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток состоит из этиленкеталей диастереомерных N- (тетрагидрофурил) -нороксиморфоно.в.

г) Отщепление кеталя в диастереомерные N- (тетрагидрофурфурил) -нороксиморфоны. Полученный продукт кипятят с 100 мл 2НПС1 в течение 30 мин с обратньгм холодильником. Затем выделяют основание с помощью аммиака и экстрагируют хлороформом (100, 50 и снова 50 мл). Соединенные хлороформовые фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают с помощью хроматограф,ии на колонне с окисью алюминия, и очищенный продукт переводят в смесь диастереомерных гидрохлоридов. Получают 5,53 г (55% относительно примененного гидрохлорида нороксиморфона) кристаллизата с т. пл. 306°С (с разложением), после перекристаллизании из этанола/простого эфира т. пл. повышается до 315° С (с разложением).

Пример 2. Диастереомерная смесь из гидрохлорида N- (К-тетрагидрофурфурял нороксиморфона н гидрохлорида N-(S-TeTрагидрофурфурил)-нороксиморфона. а) Этиленкеталь нороксиморфона.

13,2 г (0,04,лголб) гидрохлорида нороксиморфона с 100 мл абсолютного бензола, I г паратолуол,сульфокислоты и 40 мл этилеигликоля интенсивно перемешивают кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем бензол (и часть гликоля) упаривают в вакууме. Остаток подают в раствор из 5,3 г (0,05 моль) карбоната натрия. Продукт реакции выделяется в кристаллической форме. После отстаивания в течение ночн в Х0ь10дильном шкафу отсасывают, промывают два раза каждый раз 10 мл холодной воды и сушат при 80° С.

Выход 9.0 г, нечеткая т. пл. свыше 300°С (с разложением). Из маточного раствора путем экстракции хлороформом/«-бутанолом (3 раза каждый раз с 60 мл смеси 1:1) получают 3,0 г вещества в форме остатка от упаривания промытого водой и высушенного сульфатом натрия экстракта, б) Этиленкеталь 0,Ы-ди-(тетраг.идро-2фуроил) -норокспморфона (диастереомерная смесь).

12,0 г эт|иленкеталя нороксиморфона (из предыдущего процесса реакции) растворяюг

в 80 AtA хлористого метилена и добавляют раствор из 3,24 мл триэтиламина. К этому раствору по каплям добавляют при перемешивании в течение 15 мин 11,85 г (0,088 моль) хлорида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты .в виде его раствора .в 50 мл хлористого метилена. Затем кипятят в течение 4 ч с обратным холодильником, охлаждают, и в присутствии льда промывают

2раза, каждый раз -с 40 лгл 2N НС1, затем три раза каждый раз с 40 мл воды. После сушки раствора из хлористого метилена сульфатом натрия упаривают в вакууме. Остаток состоит из днастереомерной смеси этиленкеталя O,N - ди-(тетрагидро-2-фуроил)-нороксиморфона (15,2 г желтого масла).

в)Восстановление алюмогидридом лития.

5,0 г остатка от упаривания предыдуш,его процесса реакции (примерно 0,0095 моль) растворяют в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана. Этот раствор, размешивая и охлаждая ледяной водой, по каплям добавляют к суспензии из 1,3 г LiAlH4 (0,034 моль). Затем в течение 2 ч кипятят с обратнЫМ холодильником. Переработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 1, реакции в). Продукт получают в виде остатка от упаривания хлороформового экстракта.

г)Отщепление кеталя.

Остаток от упаривания из предыдуш,его процесса реакция кипятят с 50 мл 2N НС1 в течение 30 мин с обратным холодильником. В охлажденный раствор добавляют концентрированный аммиак и выделенное основание экстрагируют хлороформом (три раза каждый раз с 25 мл). Соединенные хлороформовые экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток (2,6 г) переводят в смесь диастереомерных гидрохлоридов N(тетрагидрофурфурил) -нороксиморфона. Получают 1,8 г (77% из расчета примененного кеталя О,К-диацилового соединения) кристаллизата с т. пл. 306° С (с разложением), после перекристаллизации пз этанола простого эфира т. пл. повышается до 315° С.

Пример 3. Диастереомерная смесь из гидрохлорида N- (R-тетрагидрофурфурил) нороксиморфона и гидрохлоряда Ы-(5-тетрагидрофурфурил)-нороксиморфона и гидрохлорида.

а) Тионирование пентасульфлда фосфора.

10,0 г (0,019 моль) этиленкеталя O.Nди-(тетрагидро-2 - фуроил)-нороксиморфона (пример 2, процесс реакции б) растворяют в 100 мл абсолютного Еиридина и реакционную смесь после добавления 2,52 г (0,011 моль) пентасульфида фосфо а в течение

3ч кипятят с обратным холодильником. Затем отгоняют пиридин в вакууме и остаток экстрагируют 100 мл хлористого метилена и 100 мл воды. После отделения в делительной воронке водную фазу экстрагируют еше раз 50 мл хлористого метилена.

Соединенные растворы из хлористого метилена в присутствии льда три раза промывают водой, каждый раз 30 мл, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. В качестве остатка остается 7,5 г желтого

масла.

б)Восстановление алюмогидратом натрия.

3,75 г остатка из предыдуш,его процесса реакции растворяют в 50 мл абсолютного

тетрагидрофурана. Раствор, размешивая, капля.ми добавляют в охлажденную льдом суспензию из 0,57 г LiAlH4 в 20 мл абсолютного тетратидрофурана. Затем з течен.ие 2 / кипятят с обратным холодильником. Переработку проводят аналогично примеру 1, реакции в). Получают продукт реакции в форме остатка от упаривания хлороформового экстракта.

в)Отщепление кеталя.

Остаток от предыдущей реакции аналогично примеру 1, реакции г) подвергают стшеплению кеталя. Получают 1,0 г диастереомерных гидрохлорндов М-(тетрагидросЬ -рфурил)-нороксиморфона с т. пл. 314-

.

Пример 4. Ы-(5-тетрагидрофурфурпл)-нороксиморфон из гидрохлорида N-(Sтетрагидрофурфур ил)-нороксиморфона. 9,5 г гидрохлорида Ы-(5-тетрагидрофурфурил) -нороксиморфона с 200 мл хлороформа, 100 мл воды и избыточным аммиаком экстрагируют путем встряхивания. Отделенная хлороформом фаза содержит N-(S-TeTрагидрофурфурил) -нороксиморфон. После

сушки сульфатом натрия хлороформовый раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют смесью 1из 55 мл хлороформа-Ь - 6 мл метанола и к раствору добавляют 20 мл простого эфира и 20 мл петролейного эфира. Пз раствора кристаллизуется N - (S-тетрагидрофурфурил) -нороксиморфон, который после отстаивания в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают и сушат при 80° С. Выход 8.0 г, т. пл. 125° С и не

изменяется при перекристаллизации.

Пример 5. Диастереомерная смесь из гидробромида N- (R-тетрагидрофурфурил) нороксиморфона и гидробромида М-(5-тетрагидрофурфурил) -нороксиморфона.

1.5 г полученной согласно примеру 1 с.теси диастереомерных гидрохлоридов аналогично примеру 4 превращают в соответствующую смесь диастереомерного основания, получаемую, как остаток от упаривания хлороформового экстракта. Спиртовой раствор этого остатка (примерно 10 мл) подкисляют 65%-ной бромистоводородной кислотой и добавляют простой эфир до начала помутнения. Кристаллизуется смесь

диастереомерных гидробромидов (1,0 г), которые плавятся пр,и 325° С.

Формула изобретения

1. Сиособ получения диастереомерных Nтетрагидрофурфурил) - нороксиморфонов формулы I

(I).

или ИХ солей, отличающийся тем, что, кеталь формулы II

()

О -

где Z - алкилен-1,2-диоксигруппа, подвергают взаимодействию с кислотой при температуре кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в виде смеси обоих диастереомеров, отдельных диастереомеров или в виде их солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют 2N соляную кислоту.

Р1сточник информации, принятый во взимание при экспертизе:

1. Бюлер К., Пирсон Д. «Органические синтезы, М., 1973, т. 1, с. 210.