Способ получения @ -(2-метоксиэтил)-нороксиморфона или его кислотно-аддитивной соли Советский патент 1985 года по МПК C07D489/02 

Изобретение относится к способу получения нового производного норок симорфона М-(2-метоксиэтш1)-норокси морфона формулы -N-CH-i-CH -O-CH но ;о или его кислотно-аддитивных солей, обладающего обезболиванмщми свойствами. Целью изобретения является получение нового производного нороксиморфона, не вызьгоающего наркоманию и обладающего более высокой обезболивающей активностью по сравнению с известными морфиноподобными соединениями. Пример 1. Ы-(2-Метоксиэтил) нороксиморфон. 1. Получение исходного соединения . А. Этиленкеталь N-метоксиацетилнороксиморфана. К интенсивно перемешиваемому рас вору суспензии 66,2 г (0,2 моль) этиленкеталя нороксиморфона в смеси 662 МП абсолютного хлористого метил на и 80 мл триэтиламина, охлаждая льдом, при на протяжении 2 ч добавляют по каплям раствор 47,8 г (0,44 моль) метоксиацетилхлорида в 331 мл абсолютного хлористого метилена. При этом образуется прозрачны раствор, который кипятят с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения раствор хлористого метилена 3 раза промьшают водой, сушат сульфатом на рия и упаривают в ротационном испарителе, завершая процесс в вакууме. Остаток растворяют в 100 мп толуола и раствор повторно упаривают. Получаемый в виде кристаллического остатка (91,2 г)этиленкеталь N-меток сиацетил-нороксиморфона без промежу точной очистки используют на следую щей стадии. Б. Этиленкеталь Н-(2-метоксиэтш1 нороксиморфона. Полученный в предьщущей стадии остаток, подогревая, растворяют в 1400 мл абсолютного тетрагидрофуран Раствор после охлаждения до 25-30 С добавляют по каплям в течение 4 ч к интенсивно перемешиваемой суспенз г (0,63 моль) алюмогидрида лития в 600 мл абсолютного тетрагидрофурана. Охлаждают, следя за тем, чтобы температура реакции не превышала 3035 с .Последовательно реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч. Затем охлаждают при и интенсивном перемешивании добавляют по каплям 300 МП воды. После прибавления 2,6 л насьш;енного раствора тартрата диаммо- НИН перемешивают в течение 2 ч. Затем более легкий раствор тетрагидрофурана отделяют и упаривают в вакууме. Получаемый водный раствор дважды . экстрагируют хлористым метиленом (по 400 мл). Остаток тетрагидрофурановой фракции растворяют в экстрактах хлористого метилена, получаемый раствор дважды промьшают водой (по 400 л) сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получаемый в виде остатка (69 г) этиленкеталь М-(2-метоксиэтил)-нороксиморфона без дальнейшей очистки подвергают последующему расщеплению. 2. Получение целевого продукта- гидрохлорида N-(2-метоксиэтил)-нороксиморфона. Для расщепления кеталя получаемый в предьщущей стадии остаток кипятят с обратным холодильником в смеси 70 мл воды с 40 мл концентрированной соляной кислоты в течение 1 ч. Светло-коричневый раствор охлаждают и добавляют 800 мл ацетона. При этом в виде кристаллов выделяется гидрохло-рид N-(2-мeтoкcиэтил)-нopoкcимopфo- на.После хранения в течение ночи в холодильнике отсасывают, промьшают ацетоном, и сушат при-60 С. Получают 74,0 г (70,7%) гидрохлорида N-(2-мeтoкcиэтил)-нороксиморфона с т.пл. . После перекристаллизации из смеси 167 мл воды (растворение осуществляют при температуре кипения) и 1,4 л ацетона (который прибавляют после охлаждения водного раствора до получают 62,0 г чистого вещества с т.пл. 265-267 с. Получаемый после повторной перекристаллизации из метанола продукт плавится при 269 270°С. П р и м е р 2. К-(2-метоксиэтил)нороксиморфон. 1,4 г (3,67 ммоль) гидрохлорида Н-(2-метоксиэтил)-нороксиморфона растворяют в 20 мл смеси метанола и воды (1:1). Перемешивая, в раствор по каплям добавляют 3,0 мл 2 н.ам

Способ получения Н-