Способ получения производных 2-амино индана или их кислых солей Советский патент 1978 года по МПК C07C87/28 

дана формулы II с амидом натрия и галоидзамещенным амином формулы III, нровести промежуточную реакцию, которая состонт в освобождении свободного основания из хлоргидрата галоидзаменденного амина формулы III, ввиду того, что галоидзамещенный амин формулы III обычно находится в форме хлоргидрата, так как он нестабилен в форме свободного основания.

По тем же нричннам Ы-фенил-2-аминоиндан формулы II первоначально обычно также находится в форме хлоргидрата, ноэтому в известном способе это соединение также сначала нревран1,ают в его свободное основание до его взаимодействия с амндом натрия и с галоидзамещенным амином формулы III. Все это в целом усложняет технологию процесса.

Целью предлагаемого изобретения - упрощение технологии процесса.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений формулы I, состоящим в том, что смесь амида натрия с органическим растворителем бензолом или толуолом нагревают до температуры кипения реакционной смеси, подвергают взаимодействию с Ы-фенил-2аминоинданом формулы II в свободном виде или в форме его гидрохлорида и после окончания выделения аммиака, продолжая поддерживать смесь при температуре кипения, добавляют галоидированный амин формулы III в форме его гидрохлорида, при молярном количестве амида натрия, равном сумме молярного количества гидрохлорида галоидированного амина формулы III с молярным количеством N-фенил2-аминоиндана формулы II в свободном виде или с удвоенным молярным количеством гидрохлорида К-фенил-2-аминоиндана формулы И. Обычно Ы-фенил-2-аминоиндан формулы II используют в форме его свободного основания, а галоидированный амин формулы III - в форме его гидрохлорида, причем амид натрия используют в количестве, равном сумме молярного количества К -феиил-2-аминоиндана формулы II с молярным количеством гидрохлорида галоидированного амина формулы III. Предпочтительно М-феиил-2-аминоиндан формулы И используют в форме его гидрохлорида, причем амид натрия используют в количестве, равном сумме удвоенного молярного количества гидрохлорида М-фенил-2аминоиндана формулы II с молярным количеством гидрохлорида галоидированного амина формулы III, обычно используют 15%-ный избыток галоидированного амина формулы III от стехиометрического количества.

Отличительными признаками способа является то, что Ы-фенил-2-аминоиндан II используют в процессе в свободном виде или в внде его гидрохлорида, а галоидированный амии формулы III используют в форме

его гидрохлорида, ирп этом к амиду натрия в органическом растворителе при температуре кипения реакционной смеси добавляют N-фeиил-2-aмииoиндaн в свободном виде или в виде его гидрохлорида, а затем галоидироваииый амин в форме его гидрохлорида, при указанном соотнощении между исходными реагентами.

Действие амида натрия сводится к тому, что ои благоприятствует образованию натриевой соли Ы-фенил-2-аминоиндана формулы II, нзвлечение М-фенил-2-аминоиндана формулы II из его хлоргидрата и хлорзамещенного амина III из его

хлоргидрата. Если реагенты формулы И и формулы III использзчотся в форме их гидрохлоридов, то их добавляют к реакциоииой среде, содержащей амид натрия, в виде растворов в органическом растворителе

бензоле или толуоле. Реакцию проводят ири температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота и после завершения реакции реакциоиную смесь охлаждают и обрабатывают водой для экстрагирования хлористого натрия, затем из полученного соединения формулы I получают соль присоединения кислоты, такую как хлорг1 драт. Согласно изобретению используется примерно 15%-иый избыток гидрохлорида галоидзамещенного амина формулы III относительно К-фенил-2-аминоиндана.

Пример 1. Получение хлоргидрата Ы-фенил-М - диэтиламиноиропил-2-аминоиндана. В реакционный резервуар загружают 82,5 кг (336 моль) гидрохлорида N-фенил2-амииоиндана, 75 л концентрированного аммиака, 75 л воды и 120 л толуола. Смесь перемешивают и наблюдают, что N-фенил2-аминоиндан постепенно переходит в толуольную фазу. После экстракции с помощью двух порций но 50 л толуола, толуольные вытяжкн объединяют, высушивают как сульфатом магния и фильтруют. ТаКИМ образом получают толуольный раствор свободного осиования (Ы-фенил-2-аминоиндан). В эмалироваиный стальной реакционный резервуар загружают 39 кг (1008 моль) порошкообразного амида натрия и 100 л

толуола. Содержимое резервуара перемешивают с помощью механической мешалки и иагревают до температуры кипения с обратным холодильником под током азота и предохраняют от попадания влаги. Затем

в резервуар медленно прибавляют толуольный раствор Ы-фенил-2-амииоиидана. При каждом добавлении части этого раствора выделяется аммиак. Это легко контролируется использованием, например, углеводородного барботера.

После введения всего раствора N-фенил2-аминоиндана в резервуар в нем по частям прибавляют 72 кг (386,4 моль) 15%-ный избыток гидрохлорида у-хлорпроиилдиэтиламина, предохраняя реагент от

соприкосновения с влагой. Реакционную смесь далее кинятят с обпатным холодильником в течение 3-4 ч. После завершения пеакпии СМРПЬ охлаждают н добавляют 200 л воды. После неремешивания водную ппомывную часть удаляют и добавляют 12Р л концентпированной соляной кнслоты и 275 л воды. Реакционтю смесь экстрагируют снова дважды с 50 л 1 н. раствора соляной кислоты, а затем удаляют толуольную фазу. Когда рН достигает нуля, КИСЛУЮ ВОДНУЮ фазу экстрагируют порпнями метил нхлорида до тех нор, нока не прекратится окрашивание этого растворителя. Затем пН доводят до б, добавляя коипентрированный раствор ги.дроокиси натрия, и но Установлении этого значения ВОДНУЮ сЬазу экстрагируют с помощью хлороформа (первая иориия 250 л и две нордии ио 100 л). Объединенные хлороформные растворы промывают затем водой, ВЫСУШИвлют, фильтруют и выпаривают досуха.

Остаток обрабатывают аиетоном (исиользуя примерно 10 л этого растворителя на 1 кг получаемого соединения).

Ацетоновую фазу нагревают до темнературы кипения с обратным холодильником до тех нор, пока не растворнтся твердое вещество, обрабатывают сажей (5%), фильтруют и концентрируют примерно до половины его объема. При охлаждении с

помощью рассола кристаллизуется гндрохлорид N-фeнил-N - диэтиламинопропнл-2амнноиндана.

Полученные кристаллы вх тделяют в отжимной пентрифуге или на фильтре Бюхнеоа и иерекристаллизовывают из ацетона (без сажи). Таким образом получают белые кристаллы, плавящиеся цри 127- 130°С, с выходом около 70%.

Пример 2. Получент1е гидрохлоридаН-фенил-Ы - диэтиламинонропил-2-амино индана.

В сухой эмалированной стальной резервуар загружают 52 кг (1,344 моль) порошкообразного амида натрия и 575 л сухого толуола. К перемешиваемой смеси, нагретой до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере азота, прибавляют по частям 82,5 кг (336 моль) высушенного гидрохлорида М-фенил-2-аминоиндана. При добавлении этого реагента происходит выделение аммиака, которое можно легко контролировать. Затем по частям прибавляют 72 кг (386,4 моль) гидрохлорида у-хлорпропилдиэтиламина, продолжая при этом перемешивание и поддерживая температуру реакиионной смеси при темиературе кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. После 3-4 ч реакция завершается и в дальнейшем действуют, как описано в примере 1.

Получают белые кристаллы М-фенил-Мдиэтиламинопропил-2 - аминоиндана плавяшиеся при 127-130°С.

Примеры 3-32. Действуя, как описано в примерах 1 или 2, получают, используя соединения формулы II и формулы III в виде их хлоргидратов, соединения формулы I, представленные в таблице.

Примеры 33 и 34 с соединениями формулы I, где (СН2)ге представляет разветвленную цепь.

Пример 33.

сн.

ВД,-сн--м СгН5

1г-сн-гт:

HCI

у

(СН.,).,

N- V/

где п 2-4;

(СН2)7г-группа имеет линейную или разветвленную цепь;

RI обозначает водород, алкил или оксиалкил с 1-3 атомами углерода, алкенил или алкинил с 2-3 атомами углерода;

,Ra обозначает алкил или оксиалкил с 1-3 атомами углерода, алкенил или алкинкл с 2-3 атомами углерода, причем Ri и .Ro могут быть одинаковыми или различными и могут образовывать вместе с соседним атомом азота шестичленный гетероциклический радикал;

Rs - водород, оксигруппа, хлор, трифторметил или низший алкил, который может находиться в орто-, мета- или параположении фенильной группы и

R4 - водород, алкоксигруипа с 1-3 атомами углерода, или диалкила.миногруппа,

или их кислых солей, путем взаимодействия К-фенил-2-аминоиндана формулы II

35 где RS и ,R4 имеют вышеприведенные значения,

с амидом натрия и галоидированным амином формулы III

Вычислено, %: С 73,61; Н 8,7; N С1 9,88.

Найдено, %: С 73,75; Н 8,6; N С1 10,15.

Температура плавления 160°С.

Пример 34.

сНз СНг-СИ-сН,

t2L,-j, . Н

е

нси

Вычислено, %: С 73,12; Н 8,47; N 8,12; С1 10,28.

Найдено, %: С 73,23; Н 8,34; N 8,03; С1 10,35.

Температура плавления 137-139°С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2-аминоиндана формулы I

На1-(снД, к/

где л, ;Ri и R2 имеют вышеприведенные значения,

при кипении реакционной массы в среде инертного органического растворителя бензола или толуола, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, амид натрия в органическом растворителе нагревают до температуры кипения реакционной смеси, подвергают взаимодействию с М-фенил-2-амицоинданом формулы II в свободном виде или в форме его гидрохлорида и после окончания выделеиия аммиака также при температуре кипения добавляют галоидированный амин формулы III в форме его гидрохлорида, при молярном количестве амида натрия, равном сумме молярного количества гидрохлорида галоидированного амина формулы JII с молярным количеством N-фенил2-аминоиндана формулы II в свободном виде или с удвоенным молярным количеством гидрохлорида М-фенил-2-аминоиндана формулы П с последующим выделением целе

вого продукта в свободном виде или в виде кислой соли.

2.Способ по п. 2, отличающийся тем, что Ы-фенил-2-аминоиндан формулы П используют в форме его свободного основания, а галоидированный амин формулы III -в форме его гидрохлорида, причем амид натрия используют в количестве, равном сумме молярного количества N-фенил2-аминоиндана формулы II с молярным количеством гидрохлорида галоидированного амина формулы III.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что М-фенил-2-аминоиндан формулы II используют в форме его гидрохлорида, а галоидированный амин формулы III - в

форме его гидрохлорида, причем амид натрия используют в количестве, равном сумме удвоенного молярного количества гидро.хлорида Ы-фенил-2-аминоиндана формулы II с молярным количеством гидрохлорида галоидпрованного амина формулы III.

4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что используют 15%-ный избыток гидрохлорида галоидированного амина формулы П1 от стехиометрического количества.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 15 1. Патент Великобритании № 1321421, кл. С 07С 87/28, опублик. 27.06.73.