Г редпагаегся способ попучения новых соединений - замещенньЕХ бензазолов,. которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ. В органической химии известна реакция взаимодействия первичных аминов с галогенпроизводными тиоугопьной кислоты с образованием изотиоцианзамеще.вных соединений. Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ попучени новых замешенных бензазопов общей формулы 1 (.,где j - атом водорода, неразветвпенная или разветвленная апкильная или алкенипгруппа с 1-17 атомами углерода, низший апк-ил шш алкенип с 1-6 атомами углерода, замещенный галогеном, циан-, , алкокСИ-, аципьной-, алкилгио- или. -диалкипаминотруппой; замешенная в соответствующем слуЧае низшим алкнлом моно-, би- или- трицикпическая циклоалкил- или циклоалкенилгруппа с З-Ю атомами углерода в кольце, которая может быть также св язана через группу СН, с заместителем У или с гетероииклом;R- - атом водорода, галогена или апкильная-, алкокси-, ацильная группа, содержащая до 4 атомов углерода; X - атом кислорода, серы или NT группа, где К атом водорода, апкильная или алкенильная группа,содержащая до 5 атомов углерод а, фенипьная или бензильная группа, диметиламино- или диметиламиноалкильная группа с 2-5 атомами углерода в алкильной цепи, алкоксикарбонип с 2-5-атомами углерода, алифатический ацил с 2-5 атомами углерода, или остаток сахарида; У - атом кислорода, SO или N R., где - атом водорода, алкия или алкенил, содержащий до 5 атомов углерода, или вместе с атомом азота и заместителем R означает насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с 4-6 атомами угяерода, который может, кроме того, содержать готероатом киспорода, серы или группу К%7 Б которой - означает атом водорода,, ме тил ипи П- число о или 1, том, что или их солей, заключающийся в соединение общей формулы HpN-P (YJn-B где {., У, h , X и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производными тиоугольной кислоты общей формулы Mat-tгде НаЕ,, - атом хлора ипи брома; Z - атом хлора, брома или диалкил аминогруппа, с последующим выделением целевого про дукта в свободном;виде или .в зиде его соли Процесс обычно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавитедя при минус 10 - плюс 4О°С. В качестве растворителя или разбавителя можно применять алифатические и ароматические углеводороды, алифатические и аро матические гапогенуглеводороды, простые эфиры .и эфирообразные соединения, наприме дйоксан или тетрагидро41уран, кетоны, амиды например диметилформамид, воду или смеси, таких растворителейС водой. .; .Из линейных или разветвленных алкильных; .остатков, содержащих до 5 атомов углерода, можно перечислить: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, нг-ам.ил, изоамил, из алкильньгх остатков, содержящ.их до 17 атомов углерода, .- гексил, 1-этигл;.., гггил, октил, ундецил, додецил,. пентадецил . ; зптадецил. Примерами линейных, или разветвленных алкенильных остатков являются н-пропенил, рС-мет.илвинил, 9.-деценил, 8-гептадеценил. Значения циклоацкешльлых или циклоалкенипостаткоБ. охватывают и кольцевые стру туры, которые могут быть заметдены метилом, .ЭТИЛОМ н-пропилом или изопропилом. Примерами служат циклопропил, цикпобутил, ииклопентил, цикпогексил, .циклогекселио, .3,4 диметилаиклобутил, 2,,3-диметитшкло пропил-,, 4-метилциклогексип, 4-изопропишшк логексил, 3,(этил)циклогексил, норбор НИЛ, нор-борнилме.тил, адамантил, адамантил;метил., Из гагюгетюп ирпемяемы фтор, хлор паи бром. Под остатками слхаридов следует подразумевать группы сахаридов, прежде всего с а -эриды , например сорбозу, глюкозу, маннозу, .рибозу. Насыщенными или ненасыщенными гетероцикпами, образованными из заместителей R и R вместе со связанными ими атомом 14 азота, являются, например, пиррол-йдин, пиперидин, 2-метилпиперидин, 4-метиппиперидин, пиперазин, N -метил- и N -этилпиперазин, морфолин,. изоморфолин, тиомор|юлин, .гексаметиленимин. Соли замещенных бензазолов представляот собой, продукты присоединения к неорганическим или органическим кислотам, предпочтительно к более Сильным кислотам, таким как хлористоводородная, бромистоводороднгая, серная, фосфорная, уксусная, адипиновая, малеиновая, винная молочная, лимон)ая, гпутаминовая, аконитовая, сульфаминовая, метансупьфокислота, П -тодуолсульфокислота. . предпочтительны соединения общей формулы 1 , в которой X означает атом кислорода, серы или определенную для формулы 1 группу - Nd)-, SCN- группа находится в положении 5-ИЛИ 6, 11 - О и R означает линейшз1й или разветвленный. алкильнь1й остаток с 1-8 атомами углерода, пропенил, 8-гептадеценил, гептадецил или пентадецил, или гикЛОПрОПИЛ, ЦИКЛОПрОПИЛМёТИЛ, ЦИКЛОбуТИЛ, ИИКлопентил или .циклогексил, или где П 1, группа У-1. означает океИ-, меток;си-, этокСИ-, н-пропокси, изопропокси-, меркапто-, метилмеркапто-,. этилмеркапто-, н-пропилмеркапто-, изопропиймеркапто-,. н-бутилмеркапTO-J .метилсудьфонил-, :этилсульфонил- или моно- или диалкиламиноостаток .максимально с 6 атомами углерода и Ro означает атом водорода, .хлора или брома, ., метокси- или ацетильную группу, или .их соли. Следующие соединения являются особенно ктивны.ми веществами: 2-(н-амил)-6-изотиоцианобензтиазол, 2-изо пропил-6-изотиоианобензтиазол, 2-метил-6-изотио1П1анобенз-г иазол, 2-этил-6-изотиоцианобензтиазол, -(н-пропил)-6-изотиоцианобензтиазол, 2(н-амил)-5-изотиоцианобензтиазол, 2-(нпропил)-5.-изотиоцианобензтиазол, 2-иаопро- ил-5-изотиоцианобензтиазол, 2-этил-5-изотио иано.бензтиазол, 2-( н-амил)-6-изотиоцианоензоксазол, 2-изопропил-6-изотиоцианобензоксазоп, 2-этил-6-изотиопиаиобензоксазоп, 2-трет -бyтил-6-изoтиoциaиoбeнзтиaзoл,2-циклoпpoпил-6-изoтиoпиaнoбeнзти0зoл,2-(н-aмил)5- Iзoтиoциaнoбeнзoкcaзoл, 2-изопропил-5- изотиоцианобензоксазоп,2-этил-5-изотиоцивнобензоксазол,2-н-октил-5-изотиогшанобензокс.азол, 2-этокси-6-изогиоиианобензоксазол, 2-меркапт -6-изотиоцианобе113оксазол, 2-мегилтио-5-изотиоцианобензоксазол, 2-изопропилтио-5-изотиоцианобензоксазол, 2-н-бутилтио-6-изотиоцианобензоксазол, 2-.метилтио-6-изотиоцианобензоксазол, 2- 1етокси-6-изо тиоциаттобензтиазол, 2-окси-6-изотиоцианобензтиазол, 2-изопропокси-6-изотиоцианобензтиазол, 2-метилтио-6-изотиоцианобензтиазол, 2-этилтио-6-изотиоцианобензтиазол, 2-метилсульфонил-6-изотиоцианобензтиазол, 2-меркапто-6-изотиоцианобензтиазол, 2-н-пропилтио-5 (б)изотиоцианобензимидазол, . 5(6)-хлор-6( 5)изотиоциано-1-метоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол, 5(6)-изотиоциано-1-этип-2-метилбензимидазол. П р и м е р 1. Получение 2-(н-амил)-6-изогиоциано6ензоксазола. A,188 г сырого 5-нитро-2-капроиламидофенола нагревают с 46 г борной киспоты до 210-220°С. Затем смесь охлаждают, перемешивают с хлороформом и фильтруют, . Фильтрат несколько раз промывают водой и сушат. 2-()-6-нитробензоксазол перегоняют при 128-132 С/О,1 мм рт.ст. Б. 122 г 2-(н-амил)-6-нитробензоксазола растворяют в 150О мл дистиллированного безводного этанола и после добавки 15 г никеля Ренея гидрируют при комнат-, ной или повышенной температуре (ниже 35 С). Никель Ренея отсасывают, фильтрат освобождают от этанола, остаток перекристаллизовывают Из циклогексана и получают 2-(н-амил)-6-аминобензоксазол, т. пл. 57B.4О,8 г 2-(н-амил)-6--аминобензоксазола растворяют в 37О мл безводного ацетона. После добавки 5О г порошкообразного безводного СаСОд смесь охлаждают до О С и при перемешивании и при этой температуре добавляют по каплям раствор, 29,7 г CSCE2 в ЗО мл безводного ацетона. Смесь затем перемешивают в течение 5 час при О - 5°С и фильтруют. После концентраций фильтрата при 30 С в слабом вакууме остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 2-(н-амил)-6-изотиоциано бензоксазол, т. пл. 31-34°С. Пример 2. Получение 2-изопропил-6-изотиоцианобензтиазола. 19,2 г 2-изрпропил-6-аминобёнзтиазола, полученного путем каталитического гидрирования, раст зоряют в 150 мл ацетона и прибавляют смесь 8,5 мл концентрированной хлористоводородной киспоты и 70 мл воды. Раствор охлаждают до 5 С. Затем прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор . 15 Г тиофосгена в 1О мл аиетона и переме шивают 4 час. при 10°С. Раствор выпер.жива ют Б течение ночи при комнатной температуре, выпивают в 10ОО мл воды и отсасывают выпавший осадок. После перекристаллизации получают чистый целевой продукт, соoJTвeтcтвyющий формуле т. пл. 52-54°С. Пример 3. Получение 2-этил-6-изотиоцианобензтйазола. А, К раствору 17,8 г 2-этил-6-аминобензтиазопа в 15О мл ацетона, 8,4 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 5О мл воды прибавляют по каплям при перемешивании и 5-10 С в течение 2О мин 15 г тио(}юсгена (раствор в 1О мл ацетона). Смесь перемешивают 4 час и затем раствор выдерживают 10 час при комнатной температуре, фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизованный из диоксана остаток представляет собой гидрохлорид 2-этип-6-изотиош1анобензтиазола, т. пл. 116-1200С. Получешый концентрированием пиоксанового маточного раствора остаток перекристаллизовывают из циклогексана и получают свободное основание - 2-этил-6-изотиоцианобензтиазоп, т. пп. 69-73 С, из которого после растворе1тя в безводном диоксане и введения газообразного НСЕ при 10 С также образуется гидрохлорид в виде осадка, т. пл. 116-12О°С. Б. 13 г гидрохлорида 2-этил-6-изотиогианобензтиазола перемешивают ел 1ОО мл хлороформа и 10О мл насыщенного раствора соды в течение 15 мин при Ю С. Затем отделяют слой хлороформа, .промывают водой, высушивают над сульфатом магния и когщентрируют. После пере кристаллизации остатка из лигроина/петролеиного эфира получают чистый 2-этил-6-изотиоцианобензтиазол форт. пл. 69-73 С. : В табп. 1 приведены синтез фог,янн111е аналогично изотиоцианобензтиазолы, соотвотствуюшие обшей фор у-1уле - . из которых подучают соответствующие соли с кислотами.
7
ГЗ табп, 2 привелены сннтезированн1)1е, аналогично соединения, отвечающие общей формуле
Y-Bt.
580015
8
ют водой После охлаждения и флльтрова тя
выделяют 2-1}-1фопилтио-5(6 )-изотиоцианобензиМйдазол, т. пл, 142-145 С.
Аналогично можно синтезировать приведенные в табл, 3 изотиоцианобензимидазолы общей .формулы 2 Пример 4. Получение 5(6)-иэогиоциано-2-метилбензимидазода. К смеси, состоящей из 40 г 5(6)-aivfflио-2-метйпбензимидазопа5 27О мл хпороформа и 67 мл водые прибавляют одновременно 1гри перемешивании и О-5 С раствбр 54,4 г бикарбоната натрия в 80О мл воды и раствор 37,5 г тиофосгена в 67 мл хлороформ так, чтобы раствор сютавался нейтральным, После перемешивания в течетше 7 час при О-5 С взвесь фильтруют и промывают хлороформом и Небольшим количеством воды. Влажный tjc та ток растворяют в 800 мл холодного спирта, фильтруют, охлаждают до О С и затем осаждают с помощью 10ОО мл воды. Осадок фильтруют на Нутче и высушивают при 45 С/12 мм рт, ст. Получают 5 (6 )-иаотиоциано-2-метипбензимидазол5 т. пл. 217-219°С. П р им ер 5. Получение 2-пропилтио-- 5 (6)-изртиоцианобензнмидазола« К смеси, состоящей из 30,8 г 5(6)-амй но-2-н-пропилтиобензимидйЭОла(| 300 кот ацетона и 32,5 г карбоната кальция, {трибавляют по каплям при перемешивании и О С раст вор 19,3 г тиофосгена в 30 мл ацетона и затем перемешивают 4 час при О С. Осадок фильтруют, перемешивают с разбавленной уксусной кислотой, экстрагируют уксусным эффом, обрабатывают активным углем, за тем от)ильтровывают уголЬг разбавляют neiv ролейным эфиром и повторно отфильтровывают. Раствор отгоняют досуха, остаток растворяют в горячем ацетонктриле и разбавлягяе 1 атом водорода, или их соли. В табл 4 приведены полученные аналогично соединешя общей формулы 2, где 2 - водород. В табл. 5 приведены полученные аналогично соединения общей формулы где 2 водород. Аналогично nony4iaroT также следующие ссединення:. 2- (4-мetилтпraepидинo)-l-этил-6-тpифтopмeтил-5-изoтиoциaнoбeнзимидaзoп, 2-трифторметил-1-6евзил-7-хлор-5-изотйоцианобевзнмидазрл,2-метил-1-атил-в-трифторметил-5 иаог иодианобензимид азоп, 1Д,6-1риметйл 5-изотИоцианобензимидазол 1,2,5-триметйл-6-изотиоцианобензимидаэол, 2-(1 циклогексенил)-1-диэтиламиноэтил-6-изогиоцианобензимидазол , 1-метоксикарбош1л-2-н-пропил-6-хлор-5-изотноцианобевзимидазол, т. пл. 88-92 С.
9
589915
10 Т а б п Г ц а 1
Н Н
Н Н Н Н Н
Н Н
Н Н Н Н Н Н
Н
Н
Н Н Н Н
4-се
6
Н
120-122
125
il8-12O
69-73
52-54
Tper-C Hg
75-77
ЙЗО-СдН
«-Cll 23
51-53
,
I
сн
-сн„-сн сн-сн„
. i.-о
Циклопропип То же Циклогексип СНо
СН.
Продолжение таблицы 1
13
589915
15
589915
16
. Продолжение таблицы 2
17
5899J5
.I.H Т a 6 П и. It a 3
19
4 4
4
4 4
5
5 6
6 6
6 7 7 6 6 6 6 6 в 6 6 6
«.
6
20
5890,1.5 Т а б п и II а
Н СН,
сн„
трет-С Нд
з
з
изо-С Н сн„
Н СН,
Н
СН
.
сн.
4 9
сн.
зип
СН,
сн.
сн.
сн.
сн
ССе - СО
3
сн.
с.,н,о - ео2.1
йзо-С Н
СН,
Н Н Н СНз
СНз
н н
н н
н
н
н н
н
Бензил
Аплип Н
22 Проаопже1ше таблицы 4
н-Гексил Глюкозил Гёптагп окозил
Таблица 5
н н н
105-1О9
,
сн„
Октип
Циклопропилметип
«5
142-145
Циклогексип
) С„Н.
N( вторь-бутил-втор-бутил)
ссе
-NHПрополясение тлблицы Я
Бензил Ацетип То же
Н„С 0-СОо
Лцетип Н
Н Н
Ацетип СНз
Ьензил Ацетип
6
S S
изо-СоН
№-бутил
Циклопентил
Цикпопропип
/- -к о
Л™/
-О
г-
-N о
/ Формула изобретения 1, Способ получения замеше1гаых бензазо лов общей формулы 1 Ып-Bi где R - атом водорода, неразветвпенная или разветвиенная апкильная или апкенилгруппа с .1-17 атомами углерода, низший алкил или ал ке ни л с 1-6 атомами углерода, замещенный галогеном, циан-, окси-,алкокСИ-, ацильной, алкилтио- или диалкиламиногруппой, замещенная в соответствующем слу чае низшим, алкил ом моно-, би или трицикпв ческая циклоалкил- или циклралкенилгруппа с 3-10 атомами углерода в кольце, которая может быть также связана через группу С Н с заместителем У или с гетерояиклом; R - атом водорода, галогена или ал кильная-, алкокси-,ацильная группа, содержащая до 4 атомов углерода} X - атом кислорода, серы или NT tpynna, гдеК - атом водорода,; алкильная или анкенилгруппа, содер кащая до 5 атомов углерода, фенильная или бензилгруппа, диметиламино- или диметиламираалквдьная труппа с 2-5 атомамт углерода в алкипьной цетпи, алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода, алифатический анил с атомами углерода или остаток сахарида; У - атом кислорода, серы, SO- или N R -rpynna, где R. - атом водорода, алкил или алкенил, содержащий до 5 атомов углерода, или вместе с атомом азота и заместителем R означает насыщен ный или ненасыщенный гетероцикл с 4-6 атомами углерода, который может, кроме , содержать гетероатом кислорода, сери linи группу HHj, в которой означает атом водорода, метип или этип; П - число О или 1, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (Y)tt- ni где R, У, П , X и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с проязводными тиоугрльной кислоты общей формулы где На В - атом хлора или брома; Z - атом хлора, брома или диалкил аминогруппа, с последующим выделением целевого продукта известнь м способом в свободном виде или в виде его соли, 2,Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя. 3,Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят при минус 10 - плюс 4рос. 4,Способ по пп. 1, 2 и 3, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве растворителя или разбавителя применяют алифатические или ароматические углеводороды, алифа.тические или ароматические галогенугпеводороды, эфир и эфирообразные соединения, кетоны, амиды, воду или смеси таких растворителей с водой,
