Способ получения 2,6-диацилоксиметилпиридинов Советский патент 1979 года по МПК C07D213/30 

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2,6-днац1токсиме.типпиридинов, который может найти применение в химнко- врмацевткческой промышленности.

Известенспособ получения 2,6-диацетоксиметиппиридина, заключающийся в том, что 2,6-лутидин превращают в М -окись, которую аципируют уксусным ангидридом, образующийся 2-метил-6-.аиетоксиметиппнрндин вновь окисляют до Н оК1к;и и аципируют 1, 2j.

Недостатками известного способа являются длительность проведен ш процесса, образование различных побочных продуктов, котбрые не могут ть полностью удалены из целевого продукта, я вязкий выход целевого продукта. Некоторые стильные производные, например 2,6 дяформ1 локс11метилпиридвв, не мо гут быть получены через N -окиси. ,

Манболее близок к изобретению извествый способ получения 2,6-диацеток

симетилпиридина взаимодействием 2,6.-диоксиметилпирндина с уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия. Выход целевого продукта .составляет 74,5% з.

Недостатками известного способа являются относительно невысокий выход целевого продукта и малая доступность исходного 2,6-дноксиметш1ьнотч) производного, который обычно получают восOстановлением эфнров соответствующей пиридиндикарбоновой кислопд или из 2,6-д иацето ксиметиппвркд ииа.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта я упрошение процесса.

Поставленная цепь достигается пред лагаемым способом получения 2,6-аяацилоксиметилпяридииов обшей I

-а

CHjOOCE

RCOOHjC

водород впи алкяп ,

где R

за2,в 11галоядв том, что ключакшимся

648О89

3 МётшпирйДйн подвергают взаимодейст в&о с карбоновой кислотой в присутстSriia органического растворителя с 1-6 молями третичного SMmia в расчете на 1 моль используемого галогена, обычна в качестве органического растворителя используют инертный по отношению к ре а)гйруюжШ избыток алифатической карбоновой кисло ты и/или третичного амина, например триалкйламина, обычно триэтипаминй, или N-мё й пшёридина, при температуре от до температуры киПения реакционной смеси, лучше при температуре кйпе Hiffl реакционной смеси. Прйизучений ацилйрования 2,б-Яйхлорметйлпирйдина, в частности возможностей его превращения в 2,6-диацеток еШётйЛпйридйн, неожиданно было установлено, что 2,6-Дйацйябксйметйлпйр1ИДИНЫ могут бытьполучёнь с практически КолйчебГвейными выходами из 2,б-диХлормётШПирйяйнавВ присутствиипо мен шей мере эквимолекулярного количества Т{зетичных оснований: II низших алифатическйх карбрновых кислот. Известно, что 2-хлорметилпиридин значительно менее реакцйонноспособен в реакции с ацетатом натрия, чем п-нитробензилхлорйд, однако неожиданно 2,6-ДйхлОрметилпиридйн в очень мягких реакционных условиях образует 2,б-лйацет оксиметиппиридин. НеожйДанным является также- -ТО, что 2,6-Дйацй1оксиметйлпирвдйны согласно предлагаемому способу могут быть получены с крптмественнымй )&ыходами, практически без побочныхпроДук-Ров, хоти слеД,овало бы ожидать также образование четвертичных солей ИЗ 2,6-дихлорметйлпяридйна и избытка применяемых третичных амиюв, Для осуществления способа согласно изобретений 2,б- йгШогеШё 1Ш1пр1Зд1т растворяйт в оргаййчёском pacTBOpirreде и подвергают реакции по меньшей ме :ре с эквимолекулярным количеством (& расчете На Галоген) третичного амина и алифатйческбй карбоновой кийябты с 1-4 атомами углерода. Рёашхия 11рактйческза. полностью протекает в течение йгёйкблькю:- чйсбв, В боАьшвнсПвё о учаеь (в зависимости от природы нрим ейяемого растворителя) 13 хоДё реакции еыпедаёт оёадок ;српи третичного амвйа. Эту соль удаляют фильтрованием, Фильт- рат «одержит практически тояью раство реннь1й 2,6-ййацийоасймстш1пйрйдйв.Рас ворит ь удаяяяэт на фильтрата при ат мосферном давлении или в вакууме. Полученный продукт является, практически чистым 95-100%-ным 2,6-диацилоксиметилпиридином. Выход составляет 9599% от теоретического. В качестве органического растворителя может быть применен любой растворитель, который в условиях реакции не взаимодействует с органическими веществами. В качестве инертного растворителя могут быть использованы этилацетат, бутилацетат, бензол, толуол, ксилол, циклогексан, диизопропиповый эфир, тетрагидрофуран; можно применять смеси растворителей. Предпочтительно в качестве растворителя йспользовать одно из реагирующих веществ или применять избыток третичного амина и/или карбоновой. алифатической кислоты. Если в качестве растворителя применяется реагирующее вещество (или смесь), то время реакции сокращается и упрощается выделение продукта. В этой случае но окончании реакции реакционную смесь вылвдают на лед и продукт экстрагируют из водного раствора растворителем. Например хлорированным углеводорбдбм, обычно хлороформом. Растворитель упаривают и получают с 95-99%-нь1м выходом продукт с чистотой 96-1ОО%, В качестве третичного актина можно использовать триал килам йн и/или гетероциклические амйны, напримёр Триэтиламин или N-метилпйперидин. Реакция проводится, при температурах между О Q и температурой кипения реакционной смеси. При соответствующем выборе реагирующих веществ реакция протекает уже при достаточно Нйзкйх температурах с цочти количественным выходом, при этрм время реакций, соответственно, несколько увеличивается. Поэтому предпочтительно работать при . повышенных температурах, целесообразно при температурах, близких к температуре кипения реакционной смеси, по- скольку при этом реакция заканчивается за несколько часов. Преймушесфвр jcnoco6a СОСТОИТ в том, что с помощью очень простой технологии может быть с практически количественным выходом получен настолько чистый продукт, что JDB может быть без какой-либо ОЧИСТКИ подвергнут дальнейшим преврашениям, например гидролизу до 2,6-диоксшвтилпиридина, 5юляюшегося исходным соединещем в синтезе пиридшшарбаматов. Способ согласно изобрет енщр имеет также пруимушества для промышленного осуществления, поскольку получение диацилоксиметилггиридинов может быть осуществлено не из чистого 2,6-дихлорметил:пирвдина, Так, напри мер, может быть применен прадукт сырец, полученный хлорированием 2,6-лу тгоина и содержащий 85% 2,6-дихлор- метщпирйдина. Из этогр продукта может быть получен диацётоксйметилпнридин с выходам 90-99% в расчете на 2,6 дихпорметилпиридии, содержащийся в исход ном продукте. Другим преимуществом прейпагаемого. способа $шляется то, что с его помощью могут быть также получены дйацилоксйметиппирияины, которые не могут быть получены другими способами, Например диформильное производное, другими способами получаемое толь ко с чредвьгчайнЪ малыми выходами. Чистота .получаемых соединений контрслировалась методами УФ-спектроскопи газовой хроматографии и тетрометрическими методами. Приведенные в примерах газовые хроматограммы бьщи получены с применением силанизированной стеклян ной колоизд длиной 2,4 м, внутренним дийметром 3 мм при температуре 1ОО2ОО°С, прИчем газ-носитель содержал i%pacnpeделительной жидкости 0-17 и колонка была за;иолнёна носителем Хром -G , Тонкослойную хроматографию про водши на кизельгеле Q (Мерк) с толщиной слоя О,25 мм в сМесй хлороформа и этипацетата в соотношении 5О:50 и с проявлениемпарами йода. Удельная эястинкния 2,6-диагсетоксиметилпиридина составляет Е 383 (269 нм). - П р и м 1. 5,28 г (О,03 моля 2,6-дихпорметиппиридина р 1створяют в 50 мл этйлацетата и к раствору прв перемешивании добавляют 3,43мл (0,06 моля ледяной уксусной кислоты и 8,32 мл (0,06 моля) триэтиламина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 12 час. Примерно через 15-20 мин после начала кипячения начи нается вь падение гидрохлорида триэтил1амина. После окончания реакции смесь охлаждают до 20с в осадок отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха. Получают 6,55 г 2,6-диацетоксиметилпирйдина в виде слегка желтоватого масла. Спектрометрически определённое содержание чистого вещества составляет 94,2%, что соответствует выходу 92,3% от теории. В результате фракционированной дистилляции сырца получают бесцветное масло с Т.КШ1. 16.6-168 С, чистота которого оп648089ределенная методом УФ-спектроскопии, составляет 98,8%, П 1,4966 (потери при очистке 10%). П р и м е р 2, 3,52 г (0,02 моля) 2,6-дихлормётштпиридина растворяпот в 35 мл ледяной уксусной кислоты к добавляют 5,06 мл (0,044 моля) N -метилпиперидина. Реакционную смесь кипятят 12 час при 116-118°С, упаривают до объема 13-15 мл и разбавляют 30мл воды. Добавляют твердый карбонат калия до рН 8. Затем экстрагируют три .раза по 10мл хлороформа. Хлороформевые вытяжки объединяют, обрабатывают 0,20 г активированного угля и после фильтрования упаривают досуха. Получают 4,40 г слегка желтоватого масла, в котором содержание 2,6-диацетоксиметилпиридш1а составляет 96,9%, что соответс.твует выходу 95,5% от теории. Пример 3. 17,61 г (О,1 моля) 2,6-дихлорметилпирИдина растворяют в 88 мл ледяной уксусной кислоты и обрабатывают 41,5 г (0,3 моля) триэгил- амина. Реакционную смесь кипятят 5 час и упаривают до объема вО-7О мл. После разбавления 200 мл воды с помощью твердого карбоната калия доводят рН до 8-9. Раствор экстрагируют четыре раза по 50 мл хлороформа, хлороформо- вые вытяжки объединяют, обрабатывают 2 г активированного угля и упаривают. Получают 22,1 г светло- желтого масла, которое содержит 98,2% 2,6-диацетоксиметилпиррщина, что соответствует выходу 97,4%. Пример 4. 5,28 г (О,03 моля) 2,6-днхлорметнлпиридина растворяют в смеси 3,43 мл (О,06 моля) ледяной уксусной кислоты и 53 мл триэткламина. Реакционную смесь кипятят 5 час. Выпадение кристаллов начинается уже при нагревании. По окончании кипячения реакционную смесь упаривают досуха. Полученную маслянисто-кристаллическую смесь растворяют в 50 мл хлороформа, раствор промывают три раза по 25 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования, очистки углем и отгонки растворителя получают 6,27 г желтого масла. Продукт содержит 96,1% 2,6-днацетоксиметилпиридина, что соответствует выходу 93,8% от теории.. Пример 5. 5,30 г (0,02 моля) 2,6-дибромметилпиридина растворяют в 53 мл ледяной кис/юты и обрабатывают 8,30 мл (0,06 моля) триэтиламина, Реакинонную смесь кипятят 7 час, упаривают до 15 .мл и разбавл5пот 30 мл воды. Добавлением твердого карбоната калня доводят рН до 8 я три раза экстрагируют по 20мл хлороформа. Объединенные хлороформовыё вйткокки промывают водой до йейтральной реакции, сушат над безводным сульфатом натрия и обрабатывают г активированного угля. После фильтрации удаляют растворитель. Получают 4,20 г слегка желтоватого масла, которое содержит 97,4% 2,6-диацетоксиметиппиридина, что соответствует выходу 94,2%. Пример 6. 10,56 г (0,06 моля) 2,6-дихлормет1шпиридина р&створяют в 53 мл муравьиной кислрты и обрабатывают 25мл{0 18 моля) триэтил амина. Смьсь кииятят 6 час, затем упарюают до 40 мл и разбавляют водой до 120 мл. Добавлением карбоната калия доводят рН до 8, экстрагируют четыре р1аза по 50 М хлороформа. Экстракт очищают углем и растворитель удал1Пот. Получают 11,5 г светло-корич невого масла, которое содержит 97,1% 2,б7АиформилМетш1ПИридина, что соответ ствует выходу 95,5% от теории. Продукт-ч:ырец ректифицируют в ваКууме, т.кип. 13О-132С /3 мм рт.ст., 1,5145. Фракционированный продукт имеет степень чистоты 99,7%, т.е. является практически чистым по определениям методами газовой и тонкослойно хроматографии. Вычислено, %: С 55,38; Н 4,65| N 7,18; О 32,79. С,Н, N04 Найдено, %: С 55,28; S 55,34; Н 4,59, 4,65; N7,20; 7,27; О 32,70 32,68. П р и м е р 7. 10,56 г (О,Ьб моля) 2,6- ихлорметкппйрйдина расП ряю в 1О6 мл толуола и Добавляют 9,85 мл (0,132 моля) н-пропионовой кислоты и 18,3 мл (О,132 моля) триэтиламина. Раствор кипятят 11 Чдс. Соль, выпадающую в процессе кшячевия, oii iDibTpoвывают и фильтрат промывают воДой, за тем 5%-ным pacTBopofut гид{юкарбоната натр в снова водой до нейтральной реакции. Paciisop сушат безводным суль фа1гом Натрия, глтем очищают и фильтру тари&ания прв пониженном давле нии получают 14,7О г .продукта-сыраа, который соде|вкит 96,5% 2,64tv - oпяонипметилпириапйа, что соответствует выходу 93,1% от тёррин. Сырец дис698 рт.ст. Основная тиллируют при 5 мм фракция, получаемая при 167-169°С, имеет степень чистоты 99,8,п1 1,4889. Продукт практически чист по данным анализа методами газовой и тонкослойной хроматографии. Вычислено, %: С 62,14; Н 6,82; N 5,57; О 25,47. N04 Найдено, %: С 62,О7; 62,11; Н 6,90, 6,81; N5,50, 5,54; О 25,50,25,59. Пример 8. 88 г сырта 2,6-дизшорметилпиридина (полученного хлорированием 2,6-лутидина, содержащего 85% чистого вещества) растворяют в 440мл концентрированной уксусной кислоты и обрабатывают 207 мл трнэтиламина. Реакционную смесь кипятят 6 час, затем упаривают в вакууме до половины первоначального объема и разбавляют водой до 1ООО мл. Водный раствор четыре раза экстрагируют по 100 мл хлороформа. Хлороформные вытяжки обьедин51ют ипромь1вают сначала 5%-ным раствоую м гидро карбоната натрия, а затем водой. Раствор сушат безводным сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и удаляют растворитель. Получают 1О511О г масла, которое содержит 85 9b% 2,6-диацетоксимет 1пиридина, что соответствует выходу более 95% от теории. Формула изобретения 1. Способ получения 2,6-диацилоксиметилпиридинов общей формулы I RCOOH C CHjOOCR где I - водород или алкип , на основе производного пиридш{а, о тл и ч а ю щ и И с я тем, что, с цёлыо првыщения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве произ-. водного пиридина, используют 2,6-ангалошметилпорйдин и подвергают его взаимодейстаню с карбововой кислотой в присутствии органического растворителя с 1-6 атомамв третичного амвва в расче« те на 1 моль используемого галогена при температуре от до температуры кипения реакционное смесв. 2. Способ по п. 1, р т;л в ч а ю - щ и и с я тем, что в качестве органаческого рйстворвтеяя вспользуют инертный по отношению к реагирующим вешест9. 64808910

вам растворитель, или избыток алифатв-Источники информации, тфинятые во

ческой ЕдрбововоЙ кислоты н/ияи третич-внимание при экспертизе

вого амяна.1.v,Boc1 ethftide,W Т L-irvn,Rearran3.Способ по п. 1, о т л и ч а «v- 5 1954,v-76,//25,pH286-1291щ я И с я тем.что в качестве третич 2.T.Kaio,T.Kitag-awa,-Shilaottol,

ного амша используют триалкиламин,K-hUakai, Ssnitiebis of methvp fidinedeобиршо триэтвламйн, или ,N-метиипиие-rivaiive. XW Va-ku alcu Zaestii,1962,

рвдян.v.82,p.1647.

4.Способ no п. 1, о т л и ч a Ю 3.W.BaVer MAP- A-ttempis io preШ и ft с я тем, что процесс ведут приpare new oromcittcs M%i«m% VH.,T.Cl«ra температуре кипения реакционной смеси.5ос.,{958, р.594-ЭбОЭ gements of H oxide«-,I..Ctiem.Soo.,