Способ получения 2,6-диоксиметилпиридин-бис-( -метилкарбамата) или кристаллической модификации Советский патент 1979 года по МПК C07D213/30 C07D213/36 

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(№-метилкарбамата) в кристаллической модификации У или Т2, применяющегося для лечения сосудистых заболеваний.

Известен способ получения 2,б-дкоксиметилпйридин-бис-(N-метилкарбамата} путем взаимодействия 2,б-диокс;иметилпиридина с метилизоцианатом в присутствии третичного амина в среде

органического растворителя, обычно бензола, толуола или ацетонитрила, с последующей отгонкой растворителя 1

Известен способ выделения 2,б-диоксиметил-бис- (N-метилкарбамата) путем перекристаллизации сырого продукта из метанола 1.

Однако при перекристаллизации из метанола образуется целевой продукт Б кристаллической модификации р, который не может быть непосредственно таблетирован.

Цель изобретения - получение 2,6-диоксиметилпиридин-бис- (N-метилкарбамата) в кристаллической модификации у или 2. которые могут быть таблетированы без предварительной обработки.

Поставленная цель достигctercя тем, что 2 , б-диоксиметнл-бис- ({Т-метилкарбамат) ., перекрнсталлизованный из воды или метанола, подвергают перекристаллизации из 4-б-кратного избытка смеси метанола или этанола и воды, взятых в соотношении 1 : 1-2 соответственно, с получением целевого продукта в модификшдии y/i, который выделяют или высушивают при 50-100°С и получают целевой продукт в модификации Уг.

2,б-диоксиметилпиридин-бис-(К-метилкарбамат), полученный известным способом 1 и перекристаллизованный из метанола, является рыхлым, порошкообразным веществом с небольшим объемным весом, что затрудняет его таблетироварие. В связи с зтим вначале необходимо гранулирование. Исходное вещество гомогенизируют в присутствии наполнителей и адгезивов, увлажняют и перемешивают. Затем тестообразную

массу гранулируют и высушивают. Высушенный материал регранулируют, перемешивают с веществг ми, необходимыми для таблетирования, и таблетирутот. При перекристаллизации 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(К-метилкарбамата)

ИЗ 4--6-кратного избытка CMQCI па или этанола и воды в соот; 1 :,1 2 после высутаипания полу продукта при 50-100 с получав дуктр который после перагдешив вспомогательным веществом мо; таблетирован нелосредст зенво нулироваккя. При зтом п;: 1тр кристаллизация из . н перекристал.пи;;ации -5 з при лерекристалли:пации спирта и зодн, COCTR ; ко отличается от указан1-01о, ИР получен npoflytcj:, пригодттый д; редст веЕ ного таблегиронапия , 2 J б-Диоксиметилпириггиа-би т ил к арбам а т) может су::; ее jH отрех кристаллическак модргфкк Продукт п лЮдлйикаиин ,х ri при перекрясталлизацм.;; iii ;,;;. при обработке продукта ;водой этом образуч/гск ,|Д птин(И нео7:ннако5ых рэ.уме-зоз, лабильные, с ь еопредсмто;;;-тъ 1:г: таниямИй Система крисгалдО;: клиииая, Кристаллосл ция отличается тек. -: лсмлсире ; |;;больаюе , ;: ломление бoль:Joe ( Д - 0 л : Оптический характер отрииг т Угол погагиеиия 16 -1Э: л .: 3., п ft 1- f 59 .. При высуип-тваник по циопнооитические сг;ойс ла д в основном не Л1йня:г ЕТ;;-,. ЛТ;, 78,Й°С - 1, II, 102,-- е

Продукт : г.юдиФикаи;- ; ; егсч при перекристтап.пА, уцла. та. Система крис;.а., магкг Кристаллы имегэт лдгд. гслг/аход него раэмерл , ioчaлиc:).T-x 1л ЧЕГых, которые иногда с бхлас Угол поггаоеимя о 30), оптнчоокнй ньгй ,. п 1,, 4G , п ,1-. ло 1ленг большое В дакнем елу-д: ватацкл,, 7о ;::спь ;

пс-рекристалдизаим J) 2,6-диокси I д PI-: т-1 V: и - б й1 с- (-.1eт и пк арб амат а) :си метанола или зтегнола и вооотиочении 1 : 1 получают про:рис7адлической модификации т. :огичес1(ие и оптические свой-РОДУКТО.5 модификации ТС, ОТДИ: от снойстп продуктов в модкгч cL . j-i Система кристаллов :иниах (/юлнодранная - класс 2/1-; :огй::1е-шя 18-. оптический х-- отрицательный,- г-. ; ,442 25j дЕойное преломление додсльшое ( & 0,083) , Это небо.;ь отикеf неагдомерирорандые ;-11че призматические ..таллы не содержащие Бкдючекий и до раствора Кристаллы одранecк;)ДЬEcиi 1И фасонными позерх, оазмер единый. О, мм. дрилед.ающие отдельные крисорошо заподняют пространство. . 86С - 6% . т т , - 7% , 4 С - -1,85; (15,8%), Если выпрод,укт в модификадии УЧ образуется продукт в агл-тч л,,,, который монно кепоснпо таблетироватьэ

Ярг-: нагреисании моноклинная струк :- i-т.авоялтся трикдинпо-ск метричой } ристалп 71 изоматричные или слег- уддлненкве,; очертаЕлЯв и размер -I-- У кристаллов мо-цификации JT ,

:Л гогашеиип изменчиво острый, .t- с-;-:/пче;жому характеру кристаллы .:ь ;а краих прозрачные: не тоос -ечизающке. и. 1,550, п о, 1,545, ДвойСЭ :иг;еттоьд;ен ш счеггь мадое { д

) W:-K : до температуру плавения зеиество практически стабильно,

еч:ультаты, полученнке при изме-- Дгфракцик реитгенозских лучей.

ъье

4,58

Пр;: долженне теблицы

ол и фи к ац и я кри ст алл ов а

100 40

60

80 40

100

80

Основная структура, Пример I. 100 г 2,б-дискснметилпиридина-бис-(W-меткпкарбамата) в модификации с., перекри стаяли зов ан ного из воды и непригодного непосредственного таблетироваккл, раст воряют в смеси 200 мл метанола 200 мл воды, оставляют охлаяшагься при ме.гигшнном перемешивании. Когда температура раствора достигает 35°с, его охландают извне до О-5С, иьэдерживают при О-5с в течение 8 ч без перемешивания, продукт отфильлзовь ваиот и высусп-звают при 50-100С, sio.ny чают 96,2 г (96,2%) продукта в модификации 1 который может быть непос редственно таблетирован,. т.пл, 134- . Чистота 99,5%, Пример 2. 80 г 2,6-диоксиметилпиридин-бис- (М-метилкарЭамг та) в модификации (, перекристаллизованного из метанола и непригодкого для непосредственного таблетирования, перекристаллизовывают ,иэ 320 мл смес метанола и воды в соотношении 1:1, Получздат 77,4 г (96,8%) продукта,который может быть непосредственно летирован, т.пл. 134-13б°С, Чистота 99,3%. Пример 3. 100 г чистого 2 ,,-6-диоксиметилпиридин-бис- (ЬГ-метилкарбамата) в модификации d., перекристаллизованного иэ водьз, растворяют в смеси 200 мл этанола и 400 мл воддл, охлаждают при медленном переме шивании, далее поступают как в примере 1. Получают 97 г (97%) продукта в модификации , который может быть непосредственно таблетирован. Т.пл, 134-136 0. Чистота 99,5%, Пример 4. 45 г 2г6-диоксиметилпиридин-бис-(М-метилкарбамата) в модификации |Ъ перекристаллизован ного иэ метанола перекристаллизовыBcUOT из смеси 270 г этанола и воды в cooTHc;i:eMHH, 3 : I., 5 . Получают 43,7 г f97%) напосредственно таблетируемого продукта,- т.пл. 134-136 С, Чистота 59,61. 5, Смесь 10 г 2,6-диоксим -:тил пиридин-бис- (tf-Метилкарбамата) в модификации о и 10 г того же вещества в модификации р рагстворяжт 80 rwLH смеси метанола и водь; в соотношении 1:1, Далее поступй-юг, как 13 примере 1, Получают 19,. 3 г (96,, 5%) непосредственно табле-бис-(1Г-метил арбс1Мата) , т.пл. 134- . Чистота99,5%. И р и м ер 6. 50 г 2,6-диоксиметилпиридин-гкдрохлорида суспенд:;р;7 тт 3 400 мл ацетонитрила, по кап;т:Ч:; добавляют 50 мл тpиэтилa шнa и 50 MJi 5eтилизols,кaнaтa, перемешиБ ют 1 ч при 20-30 с, в течение 1 ч нагрев SOT до те мпературы кипения и кипятят 3 4i Выпаривают в вакууме досуха, остаток (100 г) перекристаллизовывают из 200 мл воды и высушивают при 50°С. Полученные 80 г 2,6-д5ягидроксиметилпиридин-бис-{N-метнлкарбамата) растворяют в смеси 1-60 мл метанола и 320 мл воды при кипении. В случае необходимости раствор осветляют и фильтруют. Дают раствору охладиться до 40 С, затем охлаждают водой и ледяной водой до О-5°С и перемешивают 3 ч при этой температуре.Кристаллы отфильтровывают, высушивают при 50-55°С и получают 75 г продукта,.т.пл. 134-1Зб°С. Чистота 99,3%. Зо всех примерах чистоту целевого продукта определяют по данным УФ-спектроскопии. Формула изобретения Способ получения 2,б-диоксиметилпиридин-бис(№-метилкарбамата) в

7 69705 8

кристаллической модификации J-l или ; .ответственно с получением целевого

отличающийся тем, продукта в модификации у, ко±орый

что 2,6-диоксиметилпиридин бис-(IT-выделяют при высушивают при SO-IOO C

-метилкарбамат), лерекристаллизован-и получают продукт в модификации Т2,

ный из воды или метанола, подвергаютИсточники информации,

перекристаллизации из 4 6-кратного5 принятые во внимание при экспертизе

избытка смеси метанола или этанола1, Патент Франции № 1396624,

и во№3 при их соотношении 1:1-2 со-кл, А 61 К, опублик. 1965.