Способ получения алкилзамещенных 2-оксипиразинов Советский патент 1979 года по МПК C07D241/14 

формулы: НС . HaNCHR.CORb где R и R2 имеют зышеуказанные значе ния, хлор ангидридом N-фталнл-а-аминокислоты формулы: а.л-:оС1 где R имеет вышеуказанные значения, в ацетоне в присутстзии .М,Ы-диэтплан11лина, с последующим нагреванием промежуточных М-(Ы-фталил-а-а:М Шоацил)-а-аминокетона с водным paiCTBOpoM уксуснокислого натрия при 90-100° С. Выход целевых продуктов 43-70°/ в расчете на исходные хлоргидраты а-амииок8тонов. 1Ч-Ац1илир01валие хлоргидратов а-аминокетонов хлорангидридами N-фталил-а-аминокяслот пр0 водят 24 ( при 20° С. Пример 1. К смеси 3,35 г хлорангидрида N-фталил-а-аланина и 1,85 г хлоргидрата З-аминобутанОна-2 в 30 .мл ацетона при перемеши1ванна1 постепенно добавляют 4,47 г М,М-диэтиланилйна, перемешивают еще 4 ч при 20° С п уяар:; вают в ва:кууме. Остаток обрабаты.зают разбавленной соляной кислотой {1 : 1) до рН 2-3. Выпавший осадок отфйльтроаыивают, промывают вод.иым раствором бикарбоната натрия и водой и затем сушатна воздухе. Получают 3,02 г (75%) N- (Ы-фталилгл.нцил) -3-аминобутанона-2. Т. пл. 179-130 С R/ 0,46 (ТСХ,силуфол УФ254, этилацетат, обнаружение пятна в УФ-свете). ИК-спекто (КВг) v, с, 1655 (CON); 1715 (СО); 1730,-1780 (фталимид), Смесь 0,27 г ; N-(N-фтaлилгл.пцил)-3aмикoбyтaнoнa-2- и 0,164 г уксуснокислого натрия в 20 жл йоды кипятят 10 / и упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают избытком ,во.дного paiCTBOpa бикарбоната натрия до рН 7,5-8 ill водкь:й щелочной раствор вновь упаривают е вакууме. Остаток многократно экстрагиругст горячим хлороформом и после удаления растворителя получают 0,1 г (80 ИЛИ 70% на исходный 3аминобутанон-2) 2-.оыси-5,5-диметил:Пира; зина, Т. пл. 196° С (после промывания этилацетатом при 70° С): R/ 0.40 (этилацетат/ спиот, 1 : 1); УФ-спектр (СНзОН) :л„гкс 230 нж (в 9300); 340 «.и (s6350). Спектр ПМР (СОСЬ), б м. д.: 2,28 (с, 2СНз). П р и м е;р 2. К смеси 5,94 г хлорантидрида N-фталил-й-алакика и 3,09 г хлоргидрата З-аминобутанока-2 в 40 мл ацетона при перемеши заний ло каплям прибавляют 7,45 ,М-дяэтиланиЛ1И.на, перемешивают еще 4 ч при 20° С и ПОсле указанной выше обработки получагот 4,14 г (53%) -(Nфталнл-а-алая,нл)-3-амчгюбутано- а-2. Т. пл. 180-182° С (из с.меси этилацегат.ацетон, 8:I),R/ W.50 (этилацетат): ИТ-Г-спекто (КВг), V, с.«-:1660 (CON); 1710-1725 ( фталимид); 1770 (фталимид) Найдено,%: С 62.63; Н 5,65- N 974 CisH.sNjO.,. Вычислено; %: С 62,50; Н 5,56; N 9,72. Смесь 0,29 г К-(Г-фталил-а-аланил)-3амино.бутано-на-2 и 0,164 г уксуснокислого натрия в 20 /.7 воды кипятят Го ч и после указанной звдше обработки получают 0,1 г (73% или 42% « исходный а-а.мин-окетон) 2-окси-3,5,6-триметплпиразина. Т. пл. 193- (из этилацетата). R,- 0.52 (этилацетат/спирт, 1:1); Уф-спектр (): /„„„с 228 Н.1Г- (е 8650); 332 нк (е 6870); спектр ПМР (CDCi,.), б м. д. 2,29 (с, 2СН,)- 244 (с, СНз).,. П р и м е р 3. К смеси 1,8 г хлорангидрпда М-фталил-а-аминомасляной кислоты и 0,89 г хлоргидрата 3-2:.инобугат-:она-2 в 16 мл ацетона при перел е 11 вани:1 по каплям добавляют 2,14 г М.М-диэтилан: Лина и затем перемешивают еще 24 ч ири 20° С. После указанной выше обработки получают 1,56 г (73%) N-(N-фтaл:.л-a-aминoбyтирил)-3-аминобутанона-2; Т. пл. 151 -153° С (из этилацетата). R.- 0,58 (этилацетат). ИК-спектр (КВг, V, ел-: 1640 (CON); 1705-1720 (, фталимид); 1770 (фтаЛИМ.ПД). Найдено,. %: С 63,47; Н 6,Ср; N.9,18. Ci6H.i8.N204.. ...... Вычислено, %: С 63,53; Н 5.96;. N 9,27. Смесь 0,3 г N-(N-фтaлил-a-aминoб тирил)-3-аминобутанона-2 и 0,16 г уксуснокислого натрия в 15 мл водьгки1 ятят 10 ( и после указанной выше обработк получают 0,09 г (59 или 43% на исход:-1Ь Й ааминокетон) 2-О:кси-3-5т:1л-5.6-дигу;етилииразина. Т. пл. 140-141° С (из ггзо-бутялацетата). R/ 0,48 (А1оОз, эт лацетат/епирт, 1:1). Уф-спектр (CHsOFI): л..,- 230 н.г;. (е 8350) и 335 нж (е 7750). Спекто ПМР (СОС1з), б, м. д.: 1,23 (т,СНзСН.); 2,24 (с, 2СНз); 2,77 (k, СНзСН.). . Найдено, %: С 62,90; Н 8,00; N 18.46. CsHi.NeO. , Вычисле №, %: С 63,16; Н 7,89; N 18,42. . Приме р-.4. К c:viecH 2,0 г х.лорангидрида N-фталил-а-аланина и 1,16 г хлоргидрата З-ампноп нтанона-2 в 20 кл ацетона при перемешивании по каплям добавляют 2,54 г N,N-диэтплaнилинa, перемешивают еще 24 ч прИ 20° С. После указанной выще обработки получают 2,25г;(88%) N-(N-фтaлила-алаиил)-.3-аминапентанона-2. Т. пл. 147- 149° С (из этилацетата). R/ 0,64 (силуфол УФ2;4, этилацетат, ИК-спактр (КВг), v, c.u-: 1650 (CON); 1710-1720 (СО, фт-али.м.ид); 1775 (фталимид). Найдено, %: С 63,62; Н 6,07; N 9,33. CisHisNjO.

Вычислено, %: С 63,58; Н 5,96; N 9,27.

Смесь 0,6 г. ,Ч-(К-фталил-а-аланин)-3аминопентаг{Ог:а-2 и 0,33 г уксуснокислого натра в 15 лл воды кипятят 10 ч н после указанной выше обработки получают 0,25 г (83 или 70% на исходный а-аминокето;.) 2-окси-3,5-диметил-6-этилп11разина. Т. пл. 120-122 С (после хроматографирозания на колонке с нейтральной и вымывания этилацетатом). R/ 0,49 (, этилацетат). УФ-спектр (СНзОН): 230 и 336 нм. Спект, ПМР (СОС1з), 6, М.Д.: 123 (т, СНзСН.); 2,25 (с, СНз п:о,и GS); 2,38 (с, СНз при Сз); 2,50 (k, СНзСНг-).

Найдено, %: С 61,01; Н 7,95: N 17,17.

CsHiaNsO . 1/4 НгО.

Вычислено, %: С 61,34; Н 7,99; N 17,89.

При м е р 5. К смеси 3,8 г хлорангидрида N-фталиллейцина и 1,68 г хлоргидрата З-аминобутанока-2 з 20 мл ацетона при перемешивании по Каплям добавляют 4,05 г Ы,К-Д11Этиланилика И затем иеремсшивают еще 24 ч при 20° С. После указанной выше обргтботки получают 4,33 г (97%) N-(Nфталиллейцил)-3-аминобутанона-2.

Т. пл. 175-177 С (из этилаиетата). R/ 0,76 (сйлуфол УФ-75, этилацетат). И1 спектр (KBr),v, с.:--: 1650 (CON); 1710 (); 1730 и 1770 (фталнмид).

Пайдено, %: С 65,44; Н 6,73; N 8,45.

C,sH22N204.

Вычислено, %: С 65,45; П 6,67; N 8,48.

Смесь 0,33 г К-(-фталиллейцил)-3аминобутанона-2 и 0,17 г уксуснокислого натрия 3 15 мл зоды кипятят 10 / и после указанной зышг обработки получают 0,08 г (45 или 43% на исходный а-аминокетон) 2-окси - 3 - изобут 1Л-4 - 6 - диметилииразина. Т. пл. 144-145° С (после промывания этп.ацетатоы при -7С°С). R 0,62 (AljOs, этилацетат). УФ-спектп (СПзОН): 230 нм (е 8120) и 335 нм (г 7650). Спектр ПМР (CDCl:,), б м. д.: 0,93 g, (СНз), 2.02 (т, СН); 2,25 (с, 2СН); 2,63 (g, СНо). Найдено. %: С 66,23; Н 8, X 15,51.

C;cH,gN.O.

Вычислено, %: 66,67; Н 8,89: N 15,56. Ф о р м у л а и 3 о б р е т е н и я

Способ получения алкилзамещенных 2оксипиразинов путем апилирования .хлоргидратов а-аминокетонов а-функциональнозамещенны.и галогенангидридами кислот в присутстви : растворителя и основания с иоследуюицей циклизацией промежуточного продукта, отличают и и с я тем. что, с целью повышения выхода целевого продукта, ацилирование проводят хлорангидридами N-фталил-а-а.минокислот и в качестве растворителя применяют ацетон, а в качестве основания М,-диэтиланилин, и циклизацию образующегося при этом Х-(Х-фтал л-а-аминоацил)-а-аминокетона проводят раствором укс -снокислого натрия ипи температуре 90-IOOC.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.Kormas J., Spoerri P. Е. The Preparation 01 Hydroxypyrazines and Derived Chloropyrazines. «J. Am. Chem. Soc., 74, 1580 (19o2).

2.Smissman E. E.. Terada A., Antably S. E. Syntheses of Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biogenesis. sJ. Mod. Chem., 19, 165 (1976).

3.Toda J. A., Eldertield R. C. A. General Synthesis for 2,3-Disubstituted. «J. Org. Chem., 7, 311 (1942).