Способ получения 2-тиенил-/4,5диметил-2-пиридил/кетона или его солей Советский патент 1979 года по МПК C07D409/12 A61K31/38 A61K31/4436 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

2-ТИЕНИЛ-(4,5-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДИЛ)-КЕТОНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения 2-тиенил- (4,5-диметил-2-пиридил) -кетона или его солей, которые могут найти применение в медицине.

Известно алкилирование N-окиси пиридина диметилсульфатом 1, а также замещение 1-алкоксипиридиниевых солей цианидом натрия с образованием 2-цианпроизводных 2. Кроме того, известно получение кетонов из нитрилов и металлоорганических соединений 3.

Целью иредлагаемого изобретения является разработка основанного на известных реакциях способа получения нового химического соединения, иромежуточного иродукта для сиитеза фармакологически ак.тивного соединения, а также обладаюндего фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается способом получения 2-тиенил- (4,5-диметил-2 - пиридил)-кетона формулы I

или его солеи.

Способ заключается в том, что N-окись 3,4-диметилпиридина подвергают взаимодействию с диметилсульфатом, а затем с цианидом натрия в атмосфере азота. Полученный при этом 2-циано-4,5-диметилпиридин формулы П

,-№

use

U

СНз

СНз

подвергают взаимодействию с 2-тиениллитием в атмосфере азота. Целевой продукт выделяют или переводят в соль, например гидрохлорид. Пример 1. Получение 2-циано-4,5-диметилпиридина.

К 123 г (1 моль) тщательно высушенной и измельченной Ы-окси-3,4-диметилпиридина, в атмосфере азота, при энергичном перемешивании, приливают по каплям 126 г

(1 моль) диметилсульфата, свободного от примеси серной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси в интервале 80-90°С. По окончании приливания смесь нагревают 2 ч при 100°С. В другом аппарате растворяют 170 г (3,5 моль) цианистого натра в 570 мл воды при энергичном перемешивании в течение I ч в атмосфере азота. Ранее полученный мотилсульфат N-мeтoкcи-3,4-димeтил пиридин растворяют в 250 мл воды и приливают к раствору цианистого натра, при наружном охлаждении аппарата, поддерживая температуру в интервале от О до -5°С. Затем реакционную смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь экстрагируют хлороформом, хлороформенный слой сушат над безводным сульфатом магиия, высушенный экстракт фильтруют, хлороформ отгоняют. Получают 69 г темной вязкой жидкости, которую хроматографируют в колонке с силикагелем, используя бензол в качестве элюанта, и получают 57,5 г с.меси цианопиридинов, из которой при охлаждении до 5°С получают 22,5 г 2-циано-4,5-диметилпиридина. При перекристаллизации из ацетона т. пл. 77-78°С. Вычислено, %: С 72,70; Н 6,10; N 21,30. CsHsNs Найдено, %: С 72,61; Н 6,17; N 20,93. Пример 2. Получение 2-тиенил-(4,5-диметил-2-пиридил) -кетона. Раствор 26,8 г тиофена в 70 мл безводного эфира вносят в колбу, которую охлаждают (наружное охлаждение) до темнературы от -5°С до -10°С. В полученный раствор нриливают по каплям в течение 2 ч, в атмосфере азота, 375 мл 0,85 в. эфирного раствора свежеприготовленного бутиллития. Затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, после чего кипятят при температуре дефлегмации в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры от -10 до -20°С и но каплям приливают раствор 28,2 г 2-циано-4,5-диметилпиридина в безводном бензоле. Приливание длится 30 мин, продолжают еще 0,5 ч нагревать при температуре дефлегмации. После охлаждения приливают 250 мл 30%-ной водной соляной кислоты и все, что кипит ниже 100°С, удаляют путем дистилляции. Образовавшийся водный раствор нагревают 1 ч при температуре Дефлегмации, подщелачивают 50%ijbiM водным раствором едкого натра и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют под вакуумом. Получают 45,5 г неочищенного твердого продукта, который перекристаллизовывают из ацетона и получают 39,2 г чистого продукта. Выход 85%. При дальнейшей перекристаллизации из ацетона т. пл. 101 -103°С. Вычислено, %: С 66,35; Н 5,10; N 6,45; S 14,75. CisHiiNSO Найдено, %: С 66,31; Н 5,11; N 6,24; S 14,31. Формула изобретения Способ получения 2-тиенил-(4,5-диметил2-пиридил)-кетона формулы или его солей, отличающийся тем, что N-окись 3,4-диметилпиридина подвергают взаимодействию с ди.метилсульфатом, а затем с цианидом натрия в атмосфере азота, полученный при этом 2-циано-4,5-диметилпиридин формулы подвергают взаимодействию с 2-тиениллитием в атмосфере азота. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Пакетт Л. Основы современной химии гетероциклических соединений. М., 1971, с. 200. 2.Там же, с. 212. 3.Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., 1973, с. 193.