Способ получения аналогов простагландинов и их с-15 эпимеров Советский патент 1979 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к способу лучения новых аналогов простагланвд природного происхождения и их С .меров, обладающих ценными фармакол ческими свойствами. Использование известной реакции тига iJhoaaonHeT получать HOBbie ан ги простагландйнов обшей формулы Аг ОВ и их C j-эпимеров, -где R 2-тетрагипропг ранип ипи тил-о-рет-бутилсилилгруппа: НОН . М- О. Сон или -Н группа; Аг - 5-фениЛ-«.- или | -тиенил, нил, 3,5-диметилфенил или монозамеш HbJfl фенил, в котором указанным зам телек является хлор, фтор, трифторме фенил или низший алкил; R - водород или метил; V - простая связь или цис -двойная связь;. Z -.простая связь илит/ ая -двойная связь. Цель изобретения - расширение accojvтимента соединений класса простангландинов, обладающих биологической активностью. Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соединение формулы .Ъ деАр,Т1 , п., иг имеют указанные значения, подвергают взаимоде йствию с илиом формулы (Cg Ну), Р СН-СН2-СН2-СН -ССЮН полученное соединение формулы (I), где V -г(га -двойная связь и М - оС-оксигр Т па, при желании вoccтaнaEли iaют путем каталитического гидрирования, при температуре от О до 5 С для получё щя соединения формулы (I)где JV- простая связь, и/или окисляют соединение формул 1 (l) где М - сС -оксигруппа и W-простая связь или z z/C-двойная связь, для получения соединения формулы (1), где М-оксо группа и при желании затем всюстанавлиВают указанное соединение боргидрйдом натрия до образования соединения формулы (1), ЛЛ- смесь оС- fb -оксигруп и затем отделявот целевой продукт, где М. - J r-оксигруппа. Пример 1. Исходный материал. 2-j 5с гидрокси-2 р - о (те траги дропиранилокси-2)-4-фенил-транс- -бутенил-13-циклопентил-1сХ -:лцета:1ьдегид. . Г -гемиацэталя. Раствор из 1,1 г (2,96 ммоль) .-гидрокси-2 з ( тетраги дропиранилокси-2 )-4-фенил-7раяс- 1-бутенил} циклопентил-1-ei -уксусная кислота. V -лактона в 15 мл сухого толуола охлаждают до -7 8 С в сухой атмосфере аз та. К этому охлажденному раствору добавляют 4,05 МП 20°о-ного диизобутилалюминийгидрида в Н-гексане (альфа Ино ганика) по каплям при такой скорости, чтобы внутренняя температура не поднималась выше -65 С (15 мин). После -78 дополнительного перемешивания при . добавляют безводный метанол до прекращения выделения газа и реакционную смесь оставляют до достижения комнатно температуры. Реакционную смесь соеди- няютсо150мл эфира, промывают 50%- ным раствором сегнетовой соли (2 х хбО мл) рассолом (l х 75 мл) осушают () и концентрируют с получением ,883 мг; 2-|5сС-гидрокси-2, сзи.(те рагидропиранилокси- 4-фенил-Тран«Г 1 -бутенил-1 -циклопентил-15ацетальдегид - гемйацеталя после хроматографии на колонке. П р и м е р 2. 9о(,-Гиарокси-15ot-(тетрагйдропиранилокси-) 16 ен-кп ЦП(1 5-7ран :-13- 0(-тетрапорпростадиеновая кислота. К раствору 3,83 г (4-карбогидрокси- П-бутенил) трифенилфосфонийбромида (23) в сухой атмосфере азота в 10 мл сухого метилендисульфоксида добавл яют 11,9 мл 2,1 М раствора метилсул я})Инилмётида натрия в диметялсулы})оксипё (ДМСО).К этому красноватому раствору по каплям раствор из 1,2 (3,3 ммоль) 2-5 5оС-гидроксн-2 Д-./о(.-- (тетрагиаропиранилокси-2 )-4-феяи л TpaK f-l-eyTeHMn-l -nHKnoneHTHn-lc lацетальдегиаа -у -гемиацеталя в 15,0мл сухого ДМСО в течение 20 мин. После дополнительного перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную- смесь выливают в ледяную воду, НС6 (б О мл) и этилацетат (100 мл). Кислотный раствор экстагируют этилацетатом (2 х 100 мл) и собранные органические экстракты промывают водой (l X 100 мл), рассолом (ЮО, мл), cyiuaT (сульфат магния) и выпаривают .до остатка. OctdTOK очищают хроматографией на колонке на силикагеле (бекера реагент Анализ 60-20О меш) с применением этилацетата в качестве разбавителя. После удаления примесей получают 2,0 г 9с -гидрокси-15сх -(тетрагидропиранилокси-;Т:1,16-фенил г4йс -5 ТранС - 13-W-тeтpaнopпpocтaдиeнoвoй кислоты. Продукт по данному прим(рру можно подвергнуть гидролизу до Q сС 15с,-дигидрокси 16-фенил 1шс 5-транс-13 -тетранорпростаДиеновой кислоты. П р и м е р 3. 9-Оксо-15с -(тетрагидропиранилокси.2)-1б-фенил-г ис-5«rpOKd- 13-сй.тетранорпростади.новая кислота. К раствору, охлажденному до -10 С в атмосфере азота из, 1,33 г (2,9 ммоль) ЭоС-гидрокси-.11-дезокси-15с. - (тетраги.дропиранилокси-2).16-фенил-5-транс- 13-Ш тетранорпрэстадиеновой кислоты в 30мл технического ацетона добавляют по каплям 1,26 мл реактива Джонса. Через 5 мин выдержки при -10 С добавляют 1,0 мл 2-пропанола и реакционную смесь оставляют Для перемешивания еше а 5 мин, одновременно добавляют 100мл этилацетата, промывают водой (З хБОмл), рассолом (l х 50 мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют с получением 1,3 г 9-оксо-15с{,-(тетрагидропиранилокси-2)16-4)енил-цис-5-транс-13-иЗ -тетранорпростадиеноврй кислоты. Продукт по данному примеру можно преобразовать в соответствующие аналоги 11 дезоксипростагландина .F .j . Пример 4. 9-Оксо-15р, (тeтpaгидpoпиpaнилoкcи-2)lG-(л -тoлил)-13тpaиc-uU-тeтpaнopпpocтeнoвaя кислота. FacTBOp из 20О мг (О,445 ммоль) 9 оксо-15 i (тетрагидропиранилокси-2)-1б-(м Tomin)-5-Zjur, 13-трано-простадиеновойкислоты в 20 мл этилацетата. 5 65289 соаержашего 30 мг (1(.) с -ного палладия на угле, перемешивают в 1 атм водорода при 0-5 С в течение 1 ч. Затем останавлипают приток подорода. Смесь филыруют и выпаривают с получением 200мг 5 9-оксо-15р -(тетрагиаропираннлокси-2)-16-(м толил)-.13-транс-С 1-тетранор простенопой кислоты в виде бесцветного, масла. i. р и м е р 5. (Исходный материал). 2- 5сзС-гидрокси-2В- 3-.оксо-4-(А -толил)бутил 1} -циклопентил-1сС|-уксус ная кислота -лактона. Гетерогенную смесь 6,8 мг 2-)5oL- tS -гидрокси-2р-|3-оксо- 1-(лл-то;гил:)-Т|Рси с -бутенил-lj-циклопентил-1с1|-уксусной кислоты -г -лактона и 670 мл 10(-ного 10 0 Г) палладия на угле в 55 мл этилацетата встряхиЕШЮт в аппарате Парра в течение 30 мин. Смесь фильтруют через прокладку из Цеолита и концентрируют. При очистке сырого продукта хроматографией на силикагеле с применением 10%-ного этилацетата в бензоле в качестве элюента получают целевую 2-15оС-гидрокси-2 -. З-оксо-4-(м-тoлнл)бyтил-lJ-Iшклопентил-lot -уксусную кислоту -лактона в виде твердого вешества с т. пл. 60,5-62,5°С и весом 2,9 г. Продукт можно преобразовать в аналоги в : 13,14-дигидропростагланцина серий-два. В табл. 1 приведены некоторые соединения формулы ( lij ), а табл. 2 - формулы ( IV ). Таблица 1

L AiR-g -- - Зд5ut

9

652890

10 Продолжение табп. 2

о -Бифенил

О -Бифенил

5-Фен л 2-тиенил

(1 -Нафтил

jb-Нафтил

П -Хлорфеннл

П-Хлорфенил

П -Трет-бутилфенил

И -Трет-бутил| енил

ot,fb-OTHP

a,Ii -ОТНР

Ci -ОТНР

об-ОТНР

об-ОТНР

р-стнр

ОС-ОТНР

i-oTHip,

илct -ОТНР

р-ОТНР

оС -ОТНР

)3-ОТНР

оС-ОТНР

л|Ь -ОТНР

лоС-ОТНР

|Ь-ОТНР

oL-OTHP d,p -ОТНР

33 D D D D D D В

Ме

D

D

D

D

D

D

D

1710,970

I 1710,970

fi D

D

D 1705,965

Me D

D 17О5.965

D

В 17ОО,965

В В 1 В D D 13 В D В 1700,965

D

D

С

D

В

I

В

D

D

D

3) В В В В В

D

Me

D

Me

D

Me

D

11

652890

12 Продолжение табл. 2