Способ получения производных -тетранорпростагландинов или их эпимеров по с -или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07C177/00 

ших алкв.но1ет, форкиш- itni бензоютьных эфнров по свободным грщроксштьиым группам ,в положейнях С, С и С i РЛИ солей соединений формулы f, где X означает COOHj за шючающийся а том, что Ц или 15--тет аагвдро 1Н{.-)аййловый эфир -соединения формулы i обрабатывают водной кислотой при рН 2- и 20-50 С в течение 2-24 ч и гтолучейное соединение вьшеляют в свобадном Виде зши Б виде низшего ачканоильного или формального ютнбензонльного эфира формулы I по свободной гвдроксильной группе в па юженаях С, С етш С: ™ s соли соедюления формулы I, в котором X означает СООН, Процесс осуществляют проимущественно в присутствии сапюбипизирую щего сорастворнтеля. Для попу шнияд блевы соединений испапьзуют очистку с помощью хроматографии, причем, используются нейтральная окись алгоминпя и силикагель, луч шо силикагель {60-200 меш). Хроматографирование ведут в т.шртяых растворителях, например зфи1эе,-этиланетате4 бензоле, хлороформе, метзшенхяорнае, циклогексане и и-гексане, .как это показано в примерах Целевые соединений.получают в оптическ акГНЕноЁ форме,.. Соответ.отвуюшие рацематы имеют ценно биологическое действие вследсэт не , имеющи ся в них биологически активных оптических изомеров. Рацем1гаеские смеси легко получа . методами, применяемыми для оптически активных, соедшзений, прскзтой заменой опти чески активных исходных вешеств на .раце« матьь . П р н м е р 1. {Получение .исходного вещества), 9 d. -Окси-ХЗ , -15 оС -бис те1«рагидра .шфа1.2« 4шсжсн«.3 б.-фгноксн цй« ранс« 13 (О) гетранорпр1Э:сталненовая кислота. К раствору 1,6 г (3s6 ммоль) бромисто го {4--карбоксиОкси}- П --бутил трифенилфосфон1«1 в атмосфере сухого азота, в 6,0 м сухого даметшюулаИкснда добавляют 3,24 M (6,5 ммоль) 2М раствора метклсульфш1гв1« метида натрия в дшлетвпсульфоксвде. К это му красному раствору илвда по каплям добавляют раатвор 613 мг (1,29 ммоль) X-поЛуацеталя. 2- s d-окси-З сС- етраГ1ЩрогЕиран.- 2 илокси)-.2. |Ь (3 d -тетрагвдроп граН-2-илокси)- 4--фенаксщ -транс -1 бутек 1 ил)-4Дй:шопент 1 «i .-ют -аветаль депша в 5sO мд. сухого диметилсульфоксша в течение 20 MIOJ, Посйе перемешиваний в течение 2 ч при комнатной температуре pea дионную смесь выливают з воду со льдом. Водный схгновной раствор дважды цромываю этилацетатом по 20 мл и подкисляют до рН 3 10%-яой водной ссзляной кислотой. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (Зх2О мл), органические экстракты соединяют и промывают 10 мл воды, суишт сульфатом магния, выпаривают до твердого остатка который растирают с этилацетатом, фи7 ьтрат выпаривают и получают 754 мг 9 с1с-окси-11 оС , 15 о1 -бис-{тетрагцдропиран-2 -ил оке и) -16 -фен окси-, цис-5 - транс -13- Ш .тетранорпростадиеновой кислоты. ИК спектр (CHCtg) показывают сильную полосу при 17t DM для карбоксильной группыПримеру, Приготовление исходного вещества. 9-Оксо-11 с , 15 с(- -бис-(тетрагидропиран-2-илркси)-16-фенокси- 4fi-( -5-тракс13- W -тетранорпроста щиеновая кислота, К раствору охлажденной до -ЮС в атмосфере азота 754 мг (1,3 ммоль) 9 оСокси-11 d. , 15 ot -бис-(тетрагидропиран2-ИЛОКСи)-16-феноКСИ- -5 mjia-xe 13 - Ш -тетранорпростадиеновой кислоты в 13 мл ацетона реактивного сорта по каплям добавляют 0,56 мл ( ммоль) реактива Джонса. После выдержки в течение 20 мин при -10 С добавляют О,ii06 мл 2-пропанола и реакционной смеси дают перемешиваться еще в течение 5 мин, за это время ее смешивают с 75-МЛ этиладетата, промь1вают водой (3x10 мл), сушат сульфатом магния, выпаривают и получают 75ii мг 9-оксо-11 сХ-, 15 ct-биc-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-16-фeнoкcи-iЦ cr-5-г /гак(/-13- Ф -тетранорпростадиеновой кислоты, которую хроматографируют на силикагеле этилаиета- том и получают 505 мг чистого вещества. П р и м е р 3. 9-оксо 11 ai, 15 aiдиокси-16-фенокси--ц 5-7п/га«с-13- Ш-тетранорпростадиеновая кислота. Раствор 505 мг (0,9 ммоль) 9-wcco li dL, 15 ct.иc-(тeтpaгидpoпиpaя 2-нлoкcи 1б-фенокси-цис-5-трайс-13- ОУ -тетранор- простадиеновой кислоты в 6,3 мл смеси леаяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в течение 18 ч в атмосфере азота при 25 С затем вьшарргоают на роторном испарртеле. Полученйое сырое масло хроматографируют на силикагеле (Маллинкродт СС-4 100-200 меш) с помошью этилацегтата. После элюирования менее полярных примесей собирают маслян}то 9-оксо-11о(, 15 «э наиокси-16-фенокси-цис-5-транс-13 Ш-тетранорпростадиеновуго кислоту в количестве 21О htr. ИК-спектр (GHCEg) показывает широкую полосу при 1725 см для карбонильного поглощения и полосу при 970 13,14-транс-двойной связи. П р и м е р 4. 9 оС , lid, 15 ct -три :оксй--16-феноксИ-цис-5-т{мнс-13- Ш-тетрайорпростадиеновая кислота. Смесь 375 мг (0,65 ммоль) 9 d. -окси-11 oL, 15 сС-бис-(тетрагидропиран-2-илок.си)-1в-фенокси-иис-5-транс-13-Ш-тетранир простадиеновой кислоты, уксусной кислоты (6,5 мл) кводы (3,5 мл) перемешивают в атм ос фере азота при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученный прозрачный раствор выпаривают в вакууме и остаток (38О мг) растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают рассолом (2О мл), сушат сульфаром нaтpия и выпаривают до прозрачного масла. Хроматография на силикагеле (Маллинкродт СС-7) с помощью хлороформа, затем этилацетата, дает нужный продукт 9. о(, 11 о1, 15 -триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13-UD-тетранорпростадиеновую кислоту в виде бесцветного масла в количестве 98 мг. П р и м е р 5. Приготовление исходного вещества. 9 d. -окси-11 ot , 15 оС -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси- Ш -тетранор простановая кислота. Смесь 190 мг (0,33 ммоль) 9 ot -оксй-11 (Я. , 15 ci -бис-(тетрагйаропиран-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13-Ш -тетранорпростадиеновой кислоты, 5% палладия на угле (150 мг) в метаноле (10 мп) перемешивают в атмосфере водорода в течение 60 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, выпаривают и получают 9 оС -окси-11 ct, 15 d. -бис-(тетрагвдропиран-2 -илокси)-16-фенокси Ш -тетранорпростановую кислоту.. П р и м е р 6. 9 с/. , 11 с , 15 с -триокси-16-феноксн- jy -тетранорпростановая кислота. Гчаролиз 20 мг 9 d- -окси-11 ot , 15а(,- бис-(тетрагидропиранг2-илокси|-.16-фенокси-Ои-тетранорпростановой кислоты ведут в уксусной кислоте (0,5 мл) и воДе (0,3моль в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2О ч. Очистка дает чистую 9 оС , ILdC, 15о1. -тpиoкcи-16-фeнoкcи- a -тeтpaнopпpocтaнoвyю кислоту. Пример 6а. 9-oKco-llot , 15ct -диокси-16-фенокси- Ш -тетранорпростановая кислота. Раствор 186 мг (О,3 ммоль) продукта из примера 5 в 3 мл ацетона окисляют 0,14 мл (0,35 ммоль) реактива Джонса, как в примере 2. Выделение продукта и ги ролиз уксусной кислотой и водой при комна ной температуре ведут, как в примере 3, и получают чистую 9-окса-11 d., 15 ci -диокси-16-фенокси- ш -тетранорпростанову кислоту. Пример7. 9-о1 -окси- 11 dL , 15 c -бис- (тетрагидропропиран-2-ш1оксн)-16-фе нокси-13-транс- UJ .- гетранорпростановая кислота. Гетерогенную смесь 80О г 9 оС -окси11 оС , 15 dL -бис-(тетрагидропиран-2илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- fJU тетранорпростадиеновой кислоты и 80 мг 5% палладия на угле в 10 мл абсолютного нетанола перемеидивают в течение 5 ч при метанола перемеидивают -2И С под давлением водорода в 1 атм. Затем смесь фильтруют и фильтрат выпаривают, получают 9 оС-окси-11 оС , 15 ci -бис(тeтpaгщ poпиpaн-2-илoкcи)-16-фeнoкcи13-транс- Ш -тетранорпростеновую кислоту Гидролиз уксусной кислоты и водой обычным образом дает 16 -фенокси PQF . П р им ер 8. Приготовление исходного вещества, 1-(Тетразол-5-ил)-9 d-окси-11 d , 15 oL -бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16фенокси-цис-5-транс-13- Ш -тетранорпростадиен. К раствору 1,49 г 4-(т«тразол-5-ил)бутилфенилфосфоний бромида в сухой атмосфере азота в 6,0 мл сухого ДМ SO добавляют 3,24 мл ai М раствора метилсульфинилметида натрия в ДМ SO. К этому раствору по кацлям добавляют раствор 615 мг Y -полуацеталя-2- 5- d -окси-3 d. -(тетрагндропиран-2-илокси)-2 i -(3 с.-тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенокси-транс-1бутен-1-1ш)3 -циклопент-1 ot -ил-ацетальдегнда в 5 мл сухого ДМ50 в течение 20 мин. После перемешивания в течение Р. ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Щелочной водный раствор подкисляют 0,1 NHCt и экстрагируют этилацетатом. Остаток после выпаривания растворителя хроматографируют и получают чистый 1-(тетразол-5-илХз -9осокси-11 сЛ- , 15 сА -бис-(тетраг1Щропиран-2илокс14-..16-фенокси-нис-5-транс-13- Ш гетранорпростадиен. П р и м ер 9. П -Бифенил-9-oKco-llot., oL -15-фенокси-цис-5-транс-13- Ш-тетранорпростадиеноат. К раствору 50 мг (О,13 ммоль) 9-оксо11 cL , 15 сА. -гДиокси-16-фенокси-цис-5-транс. 13- Ш -тетранорпростадиеновой кислоты и 63 мг (0,4 ммоль) П -фенилфенола в 1О мл сухого метнленхлорида добавляют 825 мг (0,4 ммоль) дициклогексилкарбодимида и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания сырой продукт очищают xpo aтoгpaфиeй на силикагеле и получают нужный И -бифенилорый эфир с т. пл. 100-120 С. Найдено,%: С 75,65; Н 6,83. Вычислено,%: С 75,53; Н 6,71. Пример 10. П -Бифенил-9 d- , 11 ci. , 15 с триокси-16-фенокси-цис-5транс-13 Ш -тетранорпростадиеноат. К раствору 106 мг 9 Ы. , 11 oL, 15 сХ.. -триокси-16-фенокси-цис-5.-транс-13- Ш -тетранорпростадиеновой кислоты и 189 мг П -фенилфенола в ЗО мл сухого метилеихло рида добавляют 600 мг дициклогексилкарбоЭимида и раствор перемешивают в те«юние ночи при колднатной температуре. После вьщаривания сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают 80 мг чисто го бифенилового эфира с т.пл. 1О1-1ОЗ С. Найдено,%: С 75,38; Н 7,ЗО. Вычиблено,%: С 75,25; Н 7,06, П р и м е р 11. Фенетил 9-оксо-11 сзС , 15 ot -диокси-16-фенокси цис- 5-транс-13-. ш -тетранорпростад иен оат. Смесь о-фенетил N , Н- вдиклогексипизомочев1шы, полученно по реакции фенетилового спирта и д щиклогексилкарбодиимида и 9--оксо 11, 15 диокси-16-фенокси-цис -5 траис 13- Ш-тетранорпростадиеновой -кно лоты в . MeTsmeHxnopTOe и диметилформамид перемеш51вают в тачание ночи при комнаткой текшературе. .После фильтрования, выпаривания и хроматографирования на силикагеле получают чистый ({юнетиповый эфир. Та ким же образом получают бензкповый, циклопропиловый и циклооктиповый эфир из бен 31ШОВОГО спирта, циклопропанола и циклооктанола, соответственно. П р и м е р 12. сС, 11 с( , 15 (i тpиoкcи -.)eнDKcи-циc-5-тpaнc 3 Ш-тетранорпростадиеноат. К эфирному раствору 100 мг 9 ot, lid., 15 Ы, триокси-16-феноксИ-цис-5- раис-13 ии -тетранорпростадиеновой кислоты добавляют избытокч.эфирного раствора диазометана до созданияжелтой окраски. Посл выпаривания получают 9 еб , 11 об , 15 с1-триокси-16-фенакси-цис-5--транс-13 Ш-тетранорпростад иеноат. Таким же образом, пр 1меняя диазодекан (полученный окис лением додеципгидразона), получают додеЦИЛ 9 с4., 11 ,с1 , 15 о1-триокси-16-фенокс -цис-5-транс-13- Ш-тетранорпростадиеноат. Пример 13. Трисоксиметиламкнометановая соль 9 fi, 11 oLi 15 оС-триокси- 16-фенокси-цис-5-транс-13- Ш-тетранорпрсхзтадненовой кислоты. К раствору 0,7 ммоль 9 р, llct, 1501. -триокси-.1в фенокси-ци(3-5-трамсГ-13 Ш «тетранорпростадиеновой кислоты в 35 мл сухого ацетонитрила, нагретому до 80°С, добавляют раствор 86 мг (О,86 ммоль} трисоксиметиламинометана в 0,5 воды при сильном перемеш1шании. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и собирают трисоксиметилам1Шометановую соль 9 |Ь , lid, 15 с -триокси-16-феноксицис-5-транс-13-CD -тетранорпростадиеновой кислоты. Пример 14. 9-ОКСО-11 d, , 15 сЛ. , бисформилокси-16-фенокси -цис-5-транс-13(А) -;тетранорпростадиеновая кислота. К раствору 0,1 ммоль 9-оксо-11 d, 15 -диокси-16-фенокси-цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в 0,5мл сухого тетрагидрофурана добавляют 29 мг (0,33 ммоль) муравьиноуксусного ангидрида и 35 мг (0,33 ммоль) 2,6- утидина. Раствор перемешивают в течение 1 ч в азоте при комнатной температуре, затем добавляют 36 мг воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре .еще в течение 1 ч и разбавляют этипацетатом. Разбавленный раствор промывают 0,1 НСЕ , водой и, рассолом, затем сушат сульфатомнатрия. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле получают нужное бисформилоксйсоединение. Пример 15. 9 ;|i , 11 с(. , 15 с -триспивалоилокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- CiU-тетранор- . простадиеновая кислота, К раствору 0,2 ммоль 9 , 11 оС , 15 cL -триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- гои-тетранорпростадиеновой кислоты в 1 мл пир1щина добавляют 12О мг (1,0 ммоль) пивалоипхлорида. Раствор перемешивают в течение 4 ч при 45 С в атмосфере азота, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 40 мг воды и смесь перемешивают в течение id ч при комнатной температуре и разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают разбавленной НС , водой и рассолом. Выпаривание и очистка хроматографированием на силикагеле дают нужную триспивалоилоксикислоту. Пример 16. Приготовление исходного вещества. 1-(Тетразол-5-ил)-9- оС -окси-11 ot, 15 с -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16- . фенокси-цис-5-транс-13- UU -тетранорпростадйен. К раствору 4-(тетразол-5-ил)-бутилтрифенилфосфонийбромида (1,49 г) в атмосфере сухого азбта в 6,0 мл сухого ДМ SO. добавляют 3,24 мл 2 М раствора метилсульфинилметида натрия в ДМ S О. К этому раствору добавляют ; по каплям раствор615 мг -полуацеталя 2 5 оС-окси-3 cL -(тетрагидропйран-2-ш1окси)-2 -(3 о1-тетрагвдропиран-2-илокси)-4-фенокси-транс-1-бутен1-ил)-циклопентен-1-ил-ацетальдегила в 5,0 мл сухого SO в течение 20 мин. После двухчасового перемешивания при ком.натной температуре реакционную смесь выивают в ледяную воду. Щелочной водный раствор подкисляют 0,1 NHCE и экстраги-. руют этилацетатом. Остаток после выпарива ния растворителя хроматографируют и получают 68О мг чистого бесцветного маслянис того 1-{тетразол-5-ил)-9-с -окси-llot , 15 Агбис-(тетрагидропиран-; -илокси)-1бфенокси-цис-5-транс-13-ци--тетранорпростаГ1ример17. 1-(Тетразол-5 ил)-9 d,, 11 d, 15 Л-триокси-16-фенокси-цис-5-транс-13 -СО -тетранорпростадиен. ,. Раствор 300 мг 1-(тетразол-5-ил)9Л oKCH-llcjt,, 15Л-бис-(тетрагидропиран-2-клокси} -16-фенокси-цис-5-транс-13- Ш угетрагидропиран-2-ш10Кси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- -тетранорпростадиена в 6 мл смеси ледяной уксусной кислоты и во ды (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 25 С в течение 18 ч затем выпаривают на роторном испарителе. Сырое масло очищают хроматографией на силикаге ле (Маллшкродт СС-7, ЮО-ИОО меш), применяя смеси хлороформ-этилаиетата. Поо ле элюирования менее, полярных примесей собирают мг (80%) маслянистого 1-(тетразол 5-ил)-9 с1 , 11 oL, 15 оС -триокси-1в-фенокси-цис-5-транс-13- IW -тетранррпростадиена. Пример 18. 1-(Тетразол-5-ил)-. -9-с8ссо-11 ci-, 15 d- , бис-(тетрагидропираН-2-илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13 2t) -простадиен, К раствору, охлаждённому до -15 С в атмосфере азота)600 мг 1-(тетразс«-5-ип -9- ol-oKCH-il d, 15 Л-бис-(тетрагидропиран- -ил окси) -16-фенокси-цис-5-транс-13-UU-тетранорпростадиена в 12 мл ацетона реактивного сорта, по каплям добавля ют 0,6 мл реактива Джонса. Через ЗОмин при добавляют 0,6 мл 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще в течение 5 мин, в это время добавляют 75 этилацетата, затем промывают водой (Зх х1О мл) сушат сульфатом натрия и выпаривают, получают 510 мг бесцветного масля . .нистого .1-(тетразол-5-ил)-9-оксо-11оС, 15 d -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16 -фенокси-5-цис-транс-13- Ш -тетранорпрост диена. П р и м ер 19. 1-(Тетразал-5-ил)-9-.oKco-llrf. , 15 (Л.-диoкcи- 6-фeнoкcи--циc-5-тpaнc-13т:U -тетранорпростадиен. Раствор 508 мг 1-(тетразол-5-ил)-9-.оксо-11 d. , 15 «Х--бнc-(тeTpaгидpoпиpaн-2 -илoкcи)-16-фeнoкcи-циc-5-тpaнc-13- СИ-тетранорпростадиена в 10 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 25 С в течение 20 ч, затем выпаривают на роторном испарителе. Полученное сырое масл очищают хроматографией на колонке с сйликагелем (Маллинкродт СС-7 100-iiOO меш), применяя смеси хлороформ-этилацетат. После элюирования менее полярных примесей получают ii40 мг бесцветного маслянистого 1-(тетразол-5-ил)-9-оксо-11 d , 15 -диокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- UD -тетр ан орпростадиена. Пример 20. Приготовление исходного вещества. N -Метансульфонил-9 оС-окси-11 сА. , 15 с(.бис-(тетрагидропиран-2-илокси4-16фенокси-цис-5-транс-13- UU -тетранорпростадиенамвд. К раствору 1,7 г бромистого 4-иетан- сульфониламинокарбонил бутилтрифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 6 мл сухого ДМБО добавляют 3,И мл (6,5 ммоль; 2 М раствора метилсульфикилметида натрия в ДМ SO. К этому красному илидному раствору по каплям добавляют раствор 61О мг (1,29 ммоль) jp-полуацеталя Л-окси-ЗЛ(тетрагидропиран-2-илокси)(Зо(-тетрагидропиран-2-ил окси)-4 фвнокси-(транс-1-.бу- тен-1-Ш11-циклопент- Х-ил -ацетальдегида в 5 мл сухого ДМЗО в течение 20 мин. После nepfeмещивания в течение еще 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Щелочной водный раствор дважды промывают этилацетатом (Зх 20 мл), соединенные органические экстрак-Лз промывают один раз водой (10 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают до масла. После хроматографирования на силикагеле получают 684 мг чистого маслянистого N -метансупьфонил-9 Ы. -окси-11 ф, , 15 d -биЬ-(тетрагидропиран-2-илокси)16фенокси-цис-5 -транс-13 - Лв) -тетран орпроста диенамида, П ример 21, Получение исходного вещества, N -Метансульфонил-9 d. , ЦоС , 15о(.триокси-16- 1)енокси-цис-5-транс-13- Ш тетранорпростадиенамнд. Раствор н50 мг в 5 мл смеси (65-:35) ледяной уксусной кислоты и воды перемешивают в атмосфере азота при 25°С в течение 18 ч, затем выпаривают до сырого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (Маллинкродт СС-7, 10О2ОО мещ) с помощью смесей хлороформэтилацетат. После Элюирования менее примесей собирают 180 мг бесцветного маслянистого N -(метансулы})ониг1-9 ot , 11 Л, 15 d-триокси-16-фенркси-цис-5транс-13- /-тетранорпростадиенамида. Гомогенность продукта показана жидкостной . хроматографией, П р и м е р 22. Получение исходного вещества.

11 Ы -Метансульфонип-9-OKco-.ll Л , . 15 сА,-бис-(тетрагидропиран-2-ипокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- Ш -тетранорпростадиенамид, К раствору 40О мг охлажденному до -1О С в атмосфере азота в 8 мл ацетона реактивного сорта по каплям добавляет 0,4 мл реактива Джонса. Через 30 мин при -1О С добавп$пот 0,4 мл 2-пропанала и реакционной смеси дают .перемешиваться еще в течение 5 мин, за это время добавnsnoT 6О мл этипацетата, промывают водой (3x10 мд) сушат сульфатом нагрия, выпаривают и получают 380 мг бесцветного маслянистого N -метансульфонил-9-окоо-11 cL, 15 Л бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси цис-5-транс-13 Ш-тетранорпростадиенамнда. Пример 23, N-Метансупьфонип-9-оксо-11 о1 , 15 d -бисдиакси-16-феноксицис-5-транс-13- Ш -тетранорпростариенамид. Раствор26О .мг в 16 мл смеси (65:35 ледяной уксусной кислоты и воды перемеши вают в течение2О ч при 25 С в атмосфер азота, затем выпаривают до сырого масла, которое очищают хроматографией на сипика геле (Маллинкродт ;С-7, 1ОО-2ОО меш) с помощью смесей хпороформ-этилацетат. После элюирования менее полярных примесе получают 130 мг бесцветного N -метанг супьфонил-9-oKco-ll oL , 15 d ;-бисдиокси-16-фенокси-цис-5-транс-13- UD-тетранопростадиёнамида. Продукт кристаллизуют и эфира в внае бесцветных кристаллов с т.пл П р и М е р 24,N -Бензоил-Э-оксо-Ио 15 d -диокси-5 цис-13-транс-16-фенокси-«Ш-тетранорпростадиенамид. К 1,0 ммоль 9-OJCCO-11 d , 15 d -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-феноксн-цис-5-транс-13-OU-тетранорпростадиеновокислоты (пример 8) в 4О мл THF добавляют 2 мл триэтиламина. Через 15 мин пере мешнвания при; комнатной температуре добавляют 1О мл 0,1 М раствора бензоилизоцианата в THF . После перемешивания в течение еще 1 ч реакционную смесь нейтра лизуют уксусной кислотой и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток смывают метиленхлоридом и промывают последовательно ВОДОЙ и б 1карбонатрм натрия, получают после сушки-, и отгошсй растворителяК-бенЗОИП-9-ОКСО-11 d I 15 d бис-(тетрагиаропиран-2-ш1 окси) -16 - фенокси-цис-5 -транс 13- UU-тетранорпростадиенамиа. Этот промежуточный продукт гшдролизуют в течение ночи смесью уксусной кислоты и воды (как в примере 9) и очшцают хроматографией на Колонке. Получают нужный N -бензоил129-ОКСО-11 сА., 15а(-диoкcн-5-uиc- 3-тpaнc16-фенокси- ии -тетранорпростадиенамил. . Пример 25. N -Метаисульфонил-. 9-ОКСО-11 Л , 15 oL -ДИОКСИ-5-ЦИС-13Транс-16-фенокси- Ш--тетранорпростадиенамид. . К 1,О ммоль 9-ОКСО-11 d. , 15 d-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-феноксицис-5-транс-13- Ш-тетранорпростадиеновой кислоты (пример 2) в 40 мл THF добавляют 2 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют 10 мл 0,1 М метансульфонилизоиианата в THF, Перёмешивание ведут еще 1 ч, затем реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток смывают метиленхпоридом, промывают водоя, затем бикарбона том натрия и получают после сутки и отгонки растворителя N-метансульфонил-9-oKco-llci ; 15 oL -биc-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-16-фeнoкcи-цис-5транс-13- Ш -тетранорпростадиенамид. Этот промежуточный продукт гвдролизуют б течение ночи смесью уксусной кислоты и воды (как в примере 3)/очишак)т на хроматографической колонке и получают нужный N -метансульфонш1-9-оксо-11 ct , 1-5 d(. -диокси5-цис-13-транс-16-фенокси- СА -тетранор)простадиенамид. Пример 26. Получение исходного вещества. N-Ацетил-9 сС-окси-И ч: , 15 d-бистетрагидропиран-2-илокси)-16-4)еноксиЦИС-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиенамид. раствору 5,32 г 4-(ацетамидкарбоНИЛ)-бутил -трифенилфосфонийбромида в 10 мл сухого ДМЗО в атмосфере сухого азота добавляют 17,7 мл 2,0 М раствора метилсульфинилметида натрия в ДМЮ. К этому красному илианому раствору по каплям добавляют раствор 0,524 г (1,1 ммоль) ....... Jf -палуацеталя- 2-(5рС -oxcfr-Sod. -Teiv. раг етропиран-2-илокси)-2- Р -|з- (Э1-(тетрагидропиран-2-илокси)--4-фенокси-т1 анс-1- бутен-1-ил 1-циклопент-1- d-ил2-aцeтaльДeгида в 10 мл сухого ДМ5О в течение 20 мин. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь выливают на ле-. дяную воду. Щелочной водный раствор дважды промывают этилаиетатом (3x25 мл), соединенные органические экстракты промывают один раз водой (10 мл), сушаг сульфатом натр1Ш и выпаривают до масла. После хроматографирования на силикагеле получают 0,66 г чистого маслянистого N -ацетил-9ос-)кси-11 г, 15 d-биc-(тeтpaгиapoпир -1 -илокси)-16-фенокси-цис-5-транс-13- j f -твгранорпростадиеиамида.