Способ получения 15-замещенных простановых производных или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к способу получения новых 15-эамещенных простанрвык производных, являющихся аналогами природных ,простагландинов ряда Е или F н обладающих ценными фармакологически- ми свойствами. Применив известный метод кислотного гидролиза тетраГидропираниловых эфиров простагландинов l, получают не описанные в литературе 15-аамещенные простан вые производные общей (СНг)-Аг ОН гце Аг - сС - или }Ъ -фурил, oL - или (Ь -тиенил, cji -или Ъ -нафтил, фенил, 3,4 -диметоксифенил, или монозамещенный фенил, где указанными заместителями Я6« ляются галоид, фенил, низший алкил или низшая алкоксигруппа; Ц - депое число от О до 5, причем в случае, если АР - фенил, замещенный фенил или нафтил, то И равно О или Ij R - водород или низший алкил; W - jtipocTafl связь или двойная связьцис-конфигурадии;Z - простая или двойная связь транс конфигурадии}М кетогруппа или группа струк- тур Гили или низших канрильных, формильных или бензоильных эфиров любой из свободных гидроксильных групп в 9, 11 и 15 положениях, а также их солей. Способ Заключается в том, что соответствующие 11- и 11- и 15-тетра- гидррпйраниловые ефиры соединений формулы I подвергают кислотному гидролизу желательно с помощью смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) при температуре от комнатной до 38-42 С. Полученные целеЬыё соединения выделяют в свободном виде или в ввде солей известными методами. Пример 1 (всходное вещество). 9оС- окси-llot, 15сС-6ис-(тетрагидропиран-2-«локси)-1б-фенил-дио5-трано -13-Ш-тетранопростадйеновая «кислота., К раствору 1760 мг (4,0 ммоля) бром1вда ( 4 -fcap бокси-бутил )-трифенилфосфо-ййя в атмосфере сухого азота в 5,0 мл сухого дйметипсульфоксида (ДМСО) добавляют мл (7,0 ммоля) 2,2 М раство ра метипсульфйнилметида натрия в ДМСО, К полученному раствору шаода красного цвета добавляют по каплям раствор 615мг (1,34 ммоля) -полуацеталя-2- 5oL- oкcи-3 оЬ-(тетрагидропиран-2 илокси )-2 fl с|1-(тетрагидропиран-2-илокси)-4-фёнип- гранс бутен 1 ил 1-цшшопентил-loL ацетальдегида в 5,0 мл сухого ДМСО в течение 20 мин. После перемешивания в течение .2 час при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную, воду. Водный раствор основноГО характера промывают дважды этилацетатом (2О мл) и подкисляют 10%-нь1М раствором солярой кислоты до рН 3. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (3x20) и соединенные органические экстракты промывают водой (10 мл), высу шивают (сульфатом магния) и упаривают до твердого остатка. Фильтрат пЬдверга- ют очистке хроматографией на колонке с силикагелем (60-200 меш) с применением этилацетата в качестве злюента. После удаления примесей получают 150 мг Sod-OKCH-llod, 15с -бис-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-16- енил-цис-5-транс-13-Ш-тетранопростадиеновой таслоты. П р и м ер 2 (исходное вещество). 9ct-OKCH-llot, 15с5С-бис-(тетрагвдро- пиран-2-илокси )-16-фенил цис-5-транс-13-ои-тетранопростадиеновая кислота К раствору 1760 мг (4,0 ммоля) бро мида ( 4-карбоксибутил)-трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 5,0 мл сухо- го дМСО добавляют 3,2 мл (7,0 ммоля) 2,2 М раствора метилсульфинилмбтида натрия в ДМСО. К полученному раствору илида красного цвета добавляют по каплям раствор 621 мг (1,34 ммоля) Г -полуацеталя-2- 5(Х--окси-Зс)(.-окси( рагидропйран-2-илокси)-2 fi-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-4-фенил- гранс-бутен-1н;ш-1Д -хшклопентил- oCj-ацетальдегида в 5,0 мл сухого ДМСО в течение 20 ми1а. После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор основного характе ю промывают дважды этилацетатом (20 мл) и ОДКИСЛЯЮТ раствором соляной ислоты до рН 3. Кислый раствор экстраируют этилацетатом (3x20 мл) и соедиенные органические экстракты промыват водой (10 мл), высушивают (сульфаом магаия) и упаривают до образования вердого остатка. Твердый остаток расирают с этилацетатом и отфильтровыват. Фильтрат подвергают очистке хромаографией на колонке с силикагелем (60200 меш) с применением этилацетата в качестве эяюента. После удаления примесей с высоким значением Rx получают 300 мг 9oi-oKCH-llaf, 15|Ь-бис-(тетрагидропиран 2-илокси))енйл-цис-5- -транс-13 СйЛ-тётранопрострадиёНовой киолоты. .:,.,,..., П р и м е р 3 (исходное вещество). 9-ОКСО-11 ct, (тетрагидропиран-2-ил окси) -16-фенип-цис-5-транс-13 ци-тетранопростадиеновая кислота. К раствору 2300 мг (4,24 ммоля) 9 сС-окси-11 od, 15 ( тетра гидропи- ран-2 илокси)-16-фенил-цис-5-транс-13-Ш-тетранопростадиеновой кислоты, ох- лажденному до - 10 С в атмосфере азота, в 5О мл химически чистого ацетона добавляют по каплям 11,3 мл (29,6 ммоля) реактива Джонса. После Выдерживания при - в течение 20 мин добавляют 10 мл пропанола-2 и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, в течение которых ее смешивают с 300 мл этилацетата, промывают водой (3 х 5О мл); высушивают (сульфатом магния) и концентрируют. Пол5гчают 1983 мг 9-оксо-11оС, 15 оС-бис-(тетрагиДропиран 2-илокси/-16 фенил-цис-5-траНс-13 Ш-тетранопро- . стадиеновой кислоты. П р и м е р 4 (исходное вещество). 9 Окси-11с6, 15 рЬ-бисЦ тетрагидропиран--2-илокси )-16-феннл-цис-5-граНс- -13-С -тетранопрострадиеновая кислота. К раствору охлажденному до - 1О°С в токе азОта, 300, мг (0,551 ммоля) 9 окси-llei, 15р -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенил-цис- 5--гранс-13-Ш-тетранопрострадиеновой кислоты в 9,2 мл химически чистого ацетона прибавляют по каплям к 0,262 мл (0,655 ммоля) реактив Джонса. После выдерживания в течение 2О . мин при добавляют 0,26 мл пропанола-2 и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, в течение которых ее смешивают с 75 мл этилацетата, промывают .водой (3x10 мл), высушивают над сульфйтем магния и кенцентрируют. Получают 220 мл. 9-0кс«)-1 ioL, 15 (Ь -бис-( тетрагидроггаран-.2-илокси )-16-фенил-цио-5-трано-13-{й)-тет ранорпростадиеновую кнслйту. Пример 5.0-Оксо-11сз, ISot-йИОкси-16-4})енил-цис-5-транс-13-UU-rel раногфостадиеновая кислота. Раствор 1637 мг (3,02 ммоля) 9-OKCO-llot, 15оС-бис-{тетрагидрОпиран-2-илокси)--16-фвнил-цис-5-транс-13- А -тетранопростадиенобой кислоты в 20 мл смеси (65:35 Гледяной уксусной кислоты с водой перемшиивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 24 час, а затем концентрируют на роторном Кспа-рителе. Полученное неочищенное масло по .вергают очистке хроматографией на колонк с-силикагелем (СС-4, 100-200 меш-)-с применением в качестве эпюента смеси этилацетата с гшклогексаном. После элю- ирования менее полярных примесей пойу- чают 365 мг маслянистой 9-оксО-11с1, 1 Боб- иокси-16-фенил-цис-5-транс-13- «Ш-тетранопростад иен свой кислоты. П р и м е р 6о 9-oKco-ilcit, lS(iЧ1ИОКСИ-16-фени№-цкс-5-транс-13- оа-гет ранорпростадиеновой кислоты. : Раствор 220 мг (0,334 ммоля) 9-DKCO-11 об, 15 (тетрагадропиран-2-илокси)-16-фенил-цис-5-трано-13-иу- - етраног5 сх;тадиеновой кислоты в 3,О мл смеси (65:35) ледяной уксусной кислоты с водой перемешивают в атмосфере азота при 38О С в течение 5 час, а затем концентрируют на роторном испарителе. Полученное неочишетсное масло подверг - ют очистке хроматографией на колонке с силикагелем с применением этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей получают 8 мл. полутвердой 9-DKCo-llcC, 15 Ь-диокси-16--фенил-цис-5-транс-13-(йАтетрано- прострадиеновой .кислоты. Пример 7« 9оС, lid, 15с...Три окси-16-фенил-цис-5-транс-13-Ш-тетраноргфостадиеновая кислота. Смесь 0,7 г 9е{,-окси--11сзС , 15oL -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фе- Ш1л-цкс-5 транс-13- Ш-тетргшорлростациеновой кислоты в 5 мл смеси (65:35) уксусной кислоты о водой перемешивают . в среде азота при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрируют под вакуумом до получения вязкого масла. Получен11ыЙ продукт подвергают очистке хроматографией на колонке с силикагелем с применением этияацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей получают 51 мг QoC, lloL, 15о6-триокси-16-фенил-цис-5-транс-13-(й -тетранорпростадиеновой кислоты в виде вязкого бесцветного масла ИК-спектр (СНСе g ) этого соединения показывает сильную полосу поглощения при 171О см (карбонильная группа) и среднее поглощение при 970 см (двойная связь транс- конфигурации). Примере (исходное вещество). 9-OKco-llct-, 15о6-бис-(тетрагидропиран-. -2-ил окси )-13-транс-15-фен ить- Ш-тетра:норпростеновая кислота. К раствору 195 мг (0,371 ммоля) жлахаденного в атмосфере азота до температуры от -15 до 9сэС-окси-11«(., 15 оС-бис-( тетра гидропиран-2-илокси) - гранс«-13,16-фенилн.ОУ-тетранорпростено- вой кислоты в 4,0 мл ацетона добавляют по каплям 0,163 мл (0,4О8 ммоля) реактива Джонса, Реакционную смесь перемешивают на холоду 15 мин, а затем реакцию быстро; прекращают добавлением 0,194 мл изопропанола. Полученную смесь перемешивают на холоду 5 мин, после чего разбавляют этилацетатом. Органический раствор 2 раза промывают водой и насы ш01ньш рассолом, затем концентрируют, Получают 9-оксо 1 let-15рС-бис-( тетра- г дропиран- 2-Ш1 окси) -13-транс-15-фени л-Ш-тетранорпростёновую кислоту. Пример 9.9-OKco-llci, 15с -дйбЬ1cи-13 тpaнc-16-фeнил-il -тeтpaнopпpocтeнoвaя к5аслота. Гомогенный раствор178мг(О,328ммол неочищенного тетрагидропиранйлового эфира, полученного йо методике примера 8, перемешивают с 2 мл смеси (65; :35) уксусной кислотыс водой в атмосфере азота при 4О ± в течение 5 час. Реаюшонкую смесь концентрируют с подошью роторного асраритеш, а затем масляного насоса. Неочищенный продукт подвергают очистке хроматографией на силика-. геле и получают 9-оксо-1 let, 15о6гдйокси-13-транс-16НЬенйЛ-Ш-течранорпрос-теновую кислоту. Пример 1О (исходное вещество). 9с --Окси-11с {., 15сз(.-6ис-(тeтpanздpoпи- paн-2-илокси)-16-(П -мeтнлфeвил)-циc5-транс-13-С И-тетранорпростади«11оваяислота.. К раствору 5,3 мг (12,Q ммоля) бромвда ( 4-карбоксибутил)-трифеш1лфосфония в 1О мл сухого ДМСР в атмосфере сухоо азота добавляют 9,5 мл-(21 ммоль), 2,2 М раствора метилсульфинилметида натрия в ДМСО. К этому раствору илида красного цвета добавляют по каплям раст- 7644 вор -полуадетале-2- 5ci-OKCi -3ci- -(тбтрагйдропираН.2««йлокси)-2 (Ь -( ЗрС-те7раг|адфопиран-2-«локси)( п -метилфетял ) анс-бутш-1 -ил-1 -циялопентил-1о13 ацетальдегвда б 5,0 мл сухого ДМСО в течение 20 мин, Перемешовают в течение 2 час при комнатной температуре и затем реакционную смесь выливают в ледяную воду и подкисляют 10%-ным раствором соляной кислоты до рН 3. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (3x100 мл) и объединенные органические Э1сстракты промывают ьрдой (3x50 мл) высушивают над сульфатом Магния и упаривают до твердого остатка. Остаток рас- тирают с этилацетатом и фильтруют. Фильт рат подвергают очистке хроматографией на колонке с сйликагелем (60-.200 меш) с применением и ка 1естве.9злоёйта хлороформа, а затем эТйлацетата. После удалекия щэимесёй с высоким значением R . собирают 1,2 г 9oC-OKCH-lloL, 15о6-бис-( тетрагидропиран-2-илокси) -16-фени л- -цис-5-транс - З-С У- етранорпростадиеновой КИСЛОТЫ... ;.. ИК-спектр (СНСе ) имеет полосу поглощения при 171О см (карбонил) и 1ФИ 965 (двойная связь транс-конфиГурации). .. Пример 11 (исходное вещество). 9-Окс6-1.1оС, (тетрагвдропиран-2-илокси)-16-( П -мeтилфeнил)-циc-5-тpaнc-13-Ш-тeтpaнopпpocтaдиeнoвaя кислота, : о . К охлажденному до -10 С раствору в атмосфере азота добавляют 1,2 г (2,0 ь;моля) 9оС-окск-11с6, 15о--бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-( П -метйлфенил) «jOic-SwrpaHC-l 3- UD-тетрапростад неновой кислоты в 9,2 мл химически чистого ацетона и по каплям добавляют 1,0 мл (2,67 ммоля) реактива Джонса. После выдерживания при в течение 20 ытг добавляют 1,0 мл пропанола-2 и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, R. течение которых ее смещивают с 7 5 мл этилацетата, промывают водой (ЗхЮ мл), вы сушивают (сульфатом магния )и Концентрируют. Получают 1 г 9-оксо-lic)C.15o6. -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-( П -метилфенШ1)-цйс-5-чгранс-13-Ш-тетранорнростадиеновой кислоты. Продукт подвергают очистке хроматографией, получают 575 мг чистого целевого соедвненгья. ИК-спектр (СНССз ) имеет полосу nt гпощения при 1735 см (карбонил) и при 965 см (двойная связь транс- конфигурации) 8 Пример 12.9-Оксо-11с1 15ct -циокси-16-( К Мёти лфенил)-цис-5- ранс -13-Ш--тетранорпростадиеиовая кислота. Раствор 5,75 г (1,04 ммоля) 9-оксо-11 (Х, 15сС-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-( И-мeтилфeнил)-циc-5-rpaнc- -13-(ДМгетранОЕ простадиеновой кислоты, в 5,7 мл смеси (65:35) ледяной уксусной кислоты с водой перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 час, а затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное масло подвергают очистке хроматограф№ей на силикагеле (100-20О меш) с применением в качеств,е элюента смеси этилацетата ,с циклогексаном. После элюиро- вания менее полярных примесей получают 250мг пблутвердую 9-oKco-lld., 15 оС-диокси 16-( п -метйлфенил)-1щс-5- ранс -13-ои-тетранорпростадиеновую кислоту.. ИК-спектр полученного соединения показывает широкую полосу поглощения (он) при Д735 и 1710 см (карбонипы) и поглощение при 965 см (двойная связь транс-конфигурация). Прим ер 13 (исходное вещество). 9 оС-Окси-1 lot, 15с|С-бис-(тетрагвдропи- ран-2 илокси)-16-( П -метоксифенил)Ш1сг5 Трвнс-13-ЦУ-тетранорпррстааиеноваякислота. К раствору 3720 мг (8,55 ммоля) бро мида-( 4-карбоксибутил )-трифенилфосфония в атмосфере сухогЬ азота в 7,4 мл, сухого ДМСО добавляют 7,9 мл (15,3 ммоля) 1,96 М раствора метилсульфинилмётйда натрия- в ДМСО. К полученному pACTBOpJr ил Ида красного. 1дВета добавляют по каплям раствор 9ОО мг. (1,84 ммоля) 7Г полуацеталя-2-{5с1.-окси-3 о(-(тетрагидропйран-2-илокси)-2 -fSeC-{тетрагйдропиран-2-илокси)-4-( h -метоксифенил)-нгранс-бутен-1нял-1- -Ш1КЛОпен тш1-1оС}-ацетальдегида в 5,0 мл сухого ДМСО в течение. более 20 мин. Реакционную смесь перемёщивают 2 час при комнатной температуре и затем выливают в ледяную воду. Водный раствор подкисляют 10%-«ым раствором соляной кислоты до рН 3. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (ЗхЮО мл) и соединенные органические экстракты промывают водой (50 мл), высушивают над сульфатом магния и упарива1от до твердого остатка. Остаток растирают fc этилацетатом и фильтруют. Фильтрат подвергают очистке хроматографией на силикагеле (60-200 меш; с применением в качестве элюента хлороформа, а затем этилацетата. После удаления

примесей с высоким значением Rr лодучают 762 мг ЭоС-окси- 3 cL , 15оС-бис-{тетрагидропиран-2 илокси)-16-( h -метокси фенил )-цис -5 гранс-13-ОЦ-тетранорпро- стадиеиовой кислоты. ИК-спектр (CHCEj ) имеет полосу поглощения при 1715 (двойная связь транс-конфигурации).

Пример 14 (исходное вещество), 9оС-Окси-11оС, 15|Ь-био-(тетрагидррпривод-2-илокси)-16-( П -метоксифенил)Н1щс-5 транс-13-Ш- етранорпроста аиено-вая кислота.

К раствору 4876 мг (10,95 ммоля) бромида ( 4-карбоксибугил)-трифенйлфосфония в атмосфере сухого азота в 9,7 мл сухого ДМ СО добавляют 10,3 мл (20,0 ммолей) 1,96 М раство а метилсульфинилметида натрия. К пЪлученному раствору ялида красного цвета добавляют по кап 1ЯМ раствор 1150 мг (2,34. ммоля) -полуааеталя-2- 5ct- -окси-3 оС-(тетрагидро1щран-2 ИЛркси)-2 5-3 jЪ(тeтpaгйдpoпи paн-2-илoкcи)-4-( П -метоксифенил)- ранс-бутен-1-ил)-циклопенти л-1сС --аце- тальдегида в 7,0 мл сухого ДМСО в те чение более 20 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при кок натной температуре и затем выливают в ледяную воду. Водный раствор подкисляют 1О%-ным раствором соляной кислоты до рН 3. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (3x100 мл) н объединенные органические экстракты промывают водой (1х5О мл), сушат над сульфатом Магния и упаривают.до получ«1ИЯ твер дого остатка. Твердый .остаток растирают с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат подвергают очистке хроматографией на силикагеле (6О-20О меш) с применением в качестве элю ента хлороформа, а затем этилацетата. После удале1шя прйме сей с высоким значением Rr получают 898 мг 9оС-окси-ИбС, 15 оС-био-(тетрй. гидропиран-2-илокси)-16-( h -метоксифе нил)-цис-5-транс-13-ш-тетранорпростадиеновой кислоты.

ИК-спектр (CHC€j ) имеет полосу, поглощения при 1715 см 2 (карбонил) и при 975 см (двойная связь транс-конфигурации). . ,

Пример 15 (исход11ое вещество), 9-ОКСО-11 сС, 15сС-бис-(тетрагидропиран- -2-иЛокси)-16-( П -метоксифенил) -стране- 13-Ш-тетранорпростадиеновая кислота..

К 762 мг (1,3 ммоля) раствора, охлажденного до в атмосфере азота 9оС-окси-Hot-, 15оС- ис-(тетрагидропи-

j:iaH-2«-илокси)16-( П -метоксифенил)цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в 16 мл xHNflfHecKH чистого ацетона добавляют по каплям 0,6 м (1,6 ммоля) реактива Джонса. Выдержирают 20 мин при -Ю-С добавляют 0,6 м пропанола 2 и реакционную смесь перемешивают 5 мин, в течение которых смессоединяют со 1ОО мл этилацетата, промывают водой (3x25 мл) сушат над сульфатом, магния и концентрируют. 617 мг 9-оксо-.11сХ, 15оС-бис-( тетрагидропиран-2-илокси)-16-( П -метокси- фенил)-цис-5-аранс-13-Ш-тетранорпрос- тадиеновой кислоты.

ИК-спектр (CHCCg ) имеет сильную полосу поглощения прн 1710 и 174О см (карбонил) г полосу поглощения при 97О см (двойная связь транс-конфгау- рации).

Пример 16 (исходное вещество),

9-Окси-11 оС 15 (Ь -бис-( тетрагидро- пиран-2 шокси)-16-( h-метоксифенил) Цис-5- ранс-13-(й-тетранорпростадиеко- вай кислота.

К 898 мг (1,57 ммоля) раствора, охлажденного до -1О С в атмосфере азота, 9 оС -ОКСИ--1 lot, 15 (1 -бис( тетрагвд- ропиран-2-илокси)-16-( Л -метокснфенил)- -4ШС-5 ранс 13 - Ш-тетранорпростадиен о- вой кислоты в 15 мл химический чистого ацетона, добавляют. 0,64 мл .(1,7 ммоля) реактива Джонса. Выдержиэают 20 миа при добавляют 0,64 мл пропанола-2 и реакционную смесь перемешивают 5 мин о течение которых ее смешивают со 125 мл этилацетата, промывают- водой (3x25 мл), высушивают над сульфатом магйия и концентрируют. Получают 823 мг 9-OKco-ilot, 15d,-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-Чп - -метоксифенил)-цно-5- ранс 13-Ш- терранорпрострадиеновой кислоты.

ИК-спектр (СНСВ ) Показывает сильную полосу поглощения nptt 171О и 1740 см (карбонил) и поглощения при 970 см (двойная связь транс-крнфигурации).

Пример 17. 9-Оксо-11с1, 15оС«-диокси-16-( h -метоксифенил)-цис-5- -транс-13-и -тетранорпростадиеновая кислота.- .

Раствор 617 мг 9-oKco llcX., 15ci«-бис(тетрагидропйран-2-илокср)-16-( П - -метоксифенил)-цис-5-транс 13-ии-тет- ранорпростадиеновой кислоты в 6,1 мл смеси, ледяной уксусной кислоты с водой (65:35) перемешивают в атмосфере азо- та гфи 25С в течение 20 час Полученное ы&спо подвергают очистке хромат огра фией на силикагеле (1О-2ОО меш) с применением этидадетата в качестве, эпюек- та. Получают 23О мг маслянистой 9-DK- co-lloL, 15 Х-йиокси-16-( h .-метоксифеШ1л)-цис-5-транс-13 -иУ-тетранорпроста диеноБой кислоты. ИК-спектр (СНСе g ) показывает nor сы поглощения при 1715 и 1745 см (карбонил) и при 97О см (двойная связь транс-конфигурации). Пример 18. 9-OKCO-Hct, 15р -диокси-1-6-{ П -метоксифенил)цис-5 - гранс-13-ии-тетранорпростадиеновая кислота. Раствор 823 мг 9-оксо-ИоС, ISf био ретраг1здропиран 2-«локси)16( И метоксифенил)-Щ1С-5- гранс-13- Ш-тетра норпростадиеновой кислоты в §.2 мл сме- си ледяной уксусной кислоты с водой (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 25°С 20 час, а затем концена - PKPJTOT в poTopi-iOM испарителе. Полученнс масло подвергают очистке хроматографией на сигагкагеле (100-2ОО мещ) с применением эт шацетата в качестве элюента Получают ЗОО мг полутвердой 9 оксо-lioC, 15 - иокси-16( П -мётоксифе- нил)-цис-5-транс-13 иг тетранорпроста диеновой .кислоты, . ИКг-спектр соединения; цоказывает полосы поглощения при 1740 и 1715 см (карбонил) и при 97О см (двойная связь транс-конфигурахии). Пример 19 (исходное вещество) 11 ot, 15 оС бис-( тетра гидро пи ран-2-илокси)-1 6( 2-тиенил)-цис-5 тран 13-Ш -тетранорпростадиеноьая кислота. К раствору 2,6 г (6 ммопей) броми да (4-карбоксибутил)-трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в -5,0 мл сухого ДМСО добавляют 5,7 мл (11,4 ммо- ля) 2j2 М fjacTBopa метклсульфинилметида натр1ш в ДМСО. К полученному раст- вору илида красного цвета добавляют по каплям раствор 1,03 г (2,2 ммоля) ТГ -полуацеталя 2 | 5оС-окси-3с1(тетрагвд . ропиран-2--илокси)-2 Ь-( Зd.тeтpaгйдpoп paн2-илoкcи 4-(2-тиeнил)yrpaнc-бyтeJ -i-ил-l)-ш клoпeнтaл ioL aцeтaльд6Гид в сухом ДМСО в течение более 20 Мин. После дополнительного перемешивания в течение 2 час три комнатной температу ре реакционную смесь вьшивают.в ледя ную воду. Водный раствор основного характера промывают дважды этилацетатом (по 2О N«i) подкисляют 1096-{1ым раство ом соляной вдслоты до рН 3. Подкисленый раствор экстрагируют этйлаиетатом (3x20 мл) и соединенные органические экстракты щэомывают водой (10 кш), вы сушиеают над сульфатом магния и упаривают до получения твердого остатка. Ос« таток растирают с этилацетатом и фильт рат концейтрируют. Получают 1,О2 г .- «-окси-Hct, 15с6-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(2-тиенил)« Цис-5 гранс« -13 тетранорпростадиеновой кислоты. , ИК- спектр дает сильную полосу поглощения прц 17ОО см , а также поглоще ние между 2800 и 2600 см (карбоксильная группа). П р и м е р 20 (исходное вещество) 2-Окс D-11 сС, 15 d бис-( тетрагидропиран 2 илокси)-16( 2 тиеНил)щю-5- | ранс-13-ОУ тетраиорпростадиеновая кислота. К раствору Охлажденному до - в атмосфере азота, 9(Х.-окси 11о, 15ct- -бис-(тетрагидропираи-2- локси}-16-(2- -тиенил)- ДИС-5-транс-13-ьйитетранорйрос-. тадиеновой кислоты в 18 мл химически 4VICTOM ацетоне прибавляют по .каплям 0,82 мл (2,04 ммОля) реактдаа Джонса. Выдерживают 2О мин при - прибавляют 0,260 мл пропанола-2 и. реаккионну5о смесь перемешивают 5 мин, в течение которых ее смеШ1тают с 75 мл этилацетата, промывают водой (3x10) сушат над сульфатом магния и концентрируют. Прлухают 952 мг 9-оксо-11о6, 15с -бис-тетрагидропиран-2-нлокси)( 2;-тиенил )-цис-5-транс-13-Ш-тетран орпростадйеновой кислоты, которую очищают хроматографически на колонке с с1шикагелем с применением этилацетата в качестве элюента и получают 760 мг Чистого соединения. Аналогичным образом по.1учают соответствующие i -тиенильныё -эпимеры. П р и м е р 21. 9-Оксо-11а, 15Ы.-диоксп- 6( 2-тиенил)- цис-5 транс-13-Ш-тетранорпростадиеновая кислота, Раствор 76О мг (1,89 ммоля) 9-оксо-11 сзб, 15оС.ис-(тетрагйдропиран«.2-илокси)-16-(2-тиенил)цис-5-транс-13-Ои тетранорпростадиеновой кислоты в 3,0 МП смеси ледяной уксусной кислоты с водой (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 25°С в течение 18 час, а затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное неочищенное масло подвергают очистке. хроматЬГ1 афически на косойке на силикагеле ( меш) с применением этилацетата в качестве -элюента. После элюировакия менее полярных примесей собирают 369 мг полутвердой 9-OKCO-i-lioL) i5Ы-дйокси 16-фанил-1шс- -.5-транс-ХЗ 4 - етраиорпростад неновой кислоты, ИК- :пектр дает полосу поглощения при i730 и 1705 см (карбонил) и слабую полосу при 972 см (13,14 двойная связь трапе-конфигурации). Пример 22. 9cd, lied, 15о6-Триокси 16( 2-тйенил)-цис 5 транс 13-Ш-тетранорпростадиеновая кислота. Смесь О,76 г 9оС-окси 11сзС, ISot -6ис( тетрагвдропнран-Й- илокси -Хб-С 2-ти енил ) -цис-З-тра нс етранор простадиеновой кислоты в 5 мл смеси уксусной кислоты с водой (65:35) перемешйва ют в атмосфере азота при комнатной температзфе в течение ночи, а затем упари вают в вакууме до вязкого масла. Продук подвергают очистке хроматографией на ся ликагеле -с применением этилаиётата в качестве элюенга. После элю прованйя менее полярных примесей получают QtsL, iioC, 15o6-тpиoкcи-i6-( 2 тиенил)-цис- 5-Транс-13-(А)-тетранорпростадиеновую кислоту в виде вязкого бесцветного масла, выход 51 мг. Пример 23 (исходное вещество), 9-OKCo-llo6j 15 ОС-бис-( тетрагидропиран-2-илокси)-13 транс 16--( З-тиенйл)- -Ш-тетранорпростеноеая кислота. К раствору, охлакоденному в. атмосфере азота, при. температуре Ът - 15 до -2О°С,. 0,2О1 г (0,371 ммоля) очищенного 9ct.-oKC№-llc3C, 15(э6-бис-(тетрагадропиран-Й-илокси)13-.о:ранс-16 -(3-тие нил)-Ш-тетранорпростеновой кислоты в 4,0 мл ацетона добавляют но каплям .0,163 мл (О,4О8 ммоля) реактива Джонса. Реакционную смесь перемешивают на холоду 15 мин а затем реакцию прекращают добавлением 0,194 мл изопропано- ла. Полученную смесь перемешивают на холоду . 5 мин, затем разбавляют этил- аяетатом. Органический слой промывают водой 2 раза и насыщенным рассолом сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Получают 9 OKCo-llci, 15ос-бис-(тeтpaгидpomIpaн-2-илoкcи)-13-тpaнc-16-(3-tиeкил -ш-тeтpaнopпpooтe- новую кислоту. Пример 24. 9-Оксо-11оС, 15et-диокси-13-транс-16-( 3-тиенил)С111-тетранорпростеношзя кислота. Гомогенный раствор ОД 79 г (0,3.28 ммоля) неочищенного тетрагидропир.аднлового sxjJHpa,приготовленного по методике 64 414 nptfMepa 23 в 2 мл смеси уксусной кио латы с водой (65:35) перемешивают в ат мосфере азота при 40 ± 2О С 5 час. Р&акцконную смесь концентрируют в роторном испарителе, а затем с применением масляного насоса.Нёочищенный продуктподвергают очнстке хроматографией на колонке с силикагелем. Получают 9-оксо- -11с6, 1 Sot .диокси-13-транс-16-(3-тиенил)-Ш-тетранорпростеновую кислоту. Пример 25. (исходное вещество). 9о -Окси-11о6, 15а1-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-17-(2-тиeнил)-циc-5-транс-13-(Л -триснорпростадиеновая кис- лота. К раствору 1,8 г (4,04 ммоля) бромида (4-карбоксибутил)грифенилфосфон ия в атмосфере -сухого азота в 8,0 мл сухого ДМ СО добавляют 3,5 мл (7,8 ммолей) 2,2 М. раствора .метилсульфинилмети- да натрия в ДМСО. К полученном -- красному раствору илида добавляют по каплям раствор 717 мг (1,5 ммолей) -полу адеталя 2- 5о --окси-ЗoШтeтpaгвдpoпг ран-2-чшокси)-2 -3«,(тeтpaniДpoпиpQH- -2-илокси) .-5-( 2-тиенил) -транс-пеитен-1-ИЛ-1 )-цикяопентил-1о(.3.-ацетальдегид а в 5,0 мл сухого ДМСО в течение более .20 мин. Перемешивают еще в течение 2 час при комнатной температуре, реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор промывают этилацетатом (2х2Омл) и подкисляют 10%-ным раствором соляной кислоты до рН 3, Раствор кислого характера вкхзтрагнруют атилацетатом ( Зх jc20 мл) и соединенные органические экстракты промывают водой (IxlO мл), высушат над сульфатом магния и упаривают до твердого остатка. Твердый остаток растирают с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат подвергают хроматографией на силикагеле (60-2ОО меш) с применением амилацетата в качестве э 1юента. Tiocn.e удаления примесей с высоким значением Rf получают 26О мг 9оС-окси-11 oL-i 5 Ы-бис-( тетрагидропиран 2-илйкси)«17-( 2 тиенил)-цис-5-транс 13(1)--норпростадненовой кислоты. П р и мер 26 (исходное вещество). Orf.-OKCH-11 оС, 15оС-бис-(тeтpaг дpo- Шфaн-2-илoкciI)«i 7-( 2-тпенил)-Ц 1с-5 транс-13 ои-триснорпростадиеновая кислота. К раствору 1,8 г (4,05 ммолей) бромида (4-карбокс11буткл-)-трифенипфосфония в атмосфере сухого азота в 5,0 мл сухого ДМСО прибпвляют 3,2 мл (7,0 ммолей} 2,2 М. раствора метилсзльфинплмо- твда натрия в ДМСО. К полученному раствору красного цвета гфибавляют по каплям раствор 717 мг (1,34 ммоля) -попуацеталя 2- 5 о -оксн-3 oL( т етра гвд р6пиран-2-ило кси)-2 -(3 )Ъ-тетрагидропиран-2-илок5си)-5-(2-тиенил)транс-пентен 1 ил-1) -цикл 6 пентил-1 оС) льд егида в 5,О млсухого ДМСО в течение 20 мин После перемешивания в течение 2 час тфи комнатной температуре, реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор промывают этилацетатом (2x20 мл) и подкиспяют 1%-ной соляной кислотой до рН 3. Подкисленный раствор экстрагируют атилацетатом (Зх2О мл) и объединенные органические экстракты промывают водой (10 мл), сушат, над сульфатом ьлагния и :упаривают до твердого остатка.Остаток растирают с этилацетатом и фильтруют, Фильтрат подвергают очистке хроматографией на силикагеле (60-200 меш) с применением этилацетата в качестве элюента. После удаления примесей с высоким значением Р получают 740 мг 9с(,-окси-1 Id., -бис«-( тетрагид ро пиранип-Зги юкс и) ( 2-тиенил)-цис-5-транс-13- Цу-триснбрщэостадиеновой кислоты. П р и м е р 27 (исходное вещество) 9«Оксо-11о., 15оС--бис-(тетрагидропи 4зан--2 илокси)-17-(2 тиешш)цис-5-трано -триснорпростадиеновая киблота. К раствору, охлажденному до - в атмосфере азота, 250 мг (0,445 ммо- лей) 9сС-окси-11о6, 15(Х-бис(тетрагид ропиран-2-нлокси) -17 -( 2-тиен ил) -цис- 5-транс-13-Ш-триснорпростадиеновой кислоты в 10 л химически чистого ацетона .добавляют по каплям 0,18 мл (0,487 ммо,ля) реактива- Джонса. Выдерживают при 1О°С добавляют 0,2 мл пропанола 2 ,и реакционную смесь перемешивают 5 мин, в это же время прибавляют 75 мл этилацетата, промывают (3x10 мл) во дои, сушат над сульфатом магния и кон центрируют. Получают 240 мг 9-оксо -Hot., 15о(.-бис(тетра дропиран 2-ил окси)-17-( 2-тиенил)-цис-5- ранс-13-UL -триснорпростадиеновой кислоты. П м е р 28 (исходное вещестЬо 9-Оксо-11о1, (тетрагидррпиран-2-илокси)-17-( 2- иенил)-цис-5 транс 13-(fi - риснорпростадиеновая кис- лота. К раствору, огражденному до - в атмосфере азота, 64О мг (1,14 ммо лей) ЭсС-окси-ИсС 15 с1-бис-( тетрагид ропир ан-2-илокди ---17-( 2-ти енил) -шс-5 « транс-13-UU-Триснорпростадиеновой кис6416 оты в 9,2 мл химически чистого ацето на добавляют по каплям 0,502 мл (1,25 ммолей) реактива Джонса. Выдери живают 20 мин при - прибавляю пропанол-2 и реакционную смесь перемешивают 5 мин, в течение которых прибавляют 75 мл этиЛацетата, затем промывают водой (3x10 мл), сушат над сульфатом магния и конц антрируют. Получают 500 мг 9-окси-11оС, 15о /-ёис -(тетрагвдрониран-2-илокси)-17--(2-тиенил)--цис-5- ранс 13-и7-триснорпростадиеновой кислоты. Пример 29. 9-Оксо-11сзС-15о6- 1 иокси--17-( 2-тиенил)-41йс-5-транс-13-Ш-трйснорпростадиеновая кислота. Раствор 240 мг (0,334 ммоля) 9-окco ricC, 15оС-бис-(тетрагидрапиран 2-илокси) -17-( 2-тиенил) -цйс-5 транс-13 -Ш-триснорпростадиенрвой кислоты в 3,0 смеси ледяной уксусной кислоты с водой (.65:35) перемешиваю.- в атмосфере-азоТа при 25 С в течение 18 час, а затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное масло подвергают очистке хроматографией .на. силикагеле (1ОО-20О меш) с приК1енением этилацетата в качестзе &люента. После элюирования менее полярных прй.месей, получаю,т 100 мг маслянистой 0-оксо-11с, 15 1-диокси-17-(2- иенил)Цис 5 транс-13-()гриснорпроста диеновой кислоты. Пример 30. 9-Оксо-11о{., 15/ -дио кси-17-( 2-тиенил) -цис-5-транс-13-Ш-транс-норпростадиеновая кислота. Раствор 500 мг (0,893 ммоля) 9-окSo l ici, 15 р (тетрагидропиран-2ь.ипокси)-17-(2- иенил)-цЕс-5-транс-13| С)-тетраиорпростадиеновой кислоты в .7,0 мл смеси ледяной уксусной кислоты 2 водой (65:35) в атмосфере азота при 18 час, а затем konneHTpHpytoT в роторном, испарителе. Полученное масло подвергают очистке хроматографией на силикагеле (10О-20О меш) с применением этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 215 мг полутвердой 9-о.ксо-llot, 15с1б-диокси 17-(2-тиенил)-цис-5- транс-13-Ш-1-риснорпрос5гадиеновой киолоты,. Пример 31 (исходное вещество). 9 с1-Окси-11о6, 15 oC-биc-(тeтpaГиДpoпиpaн-2-илDкcи)-17-( 2-фурил)- ис-5-трано-13-0и-триснорпрастадиеновая кислота. К раствору 3,36 г (7,6 ммолей) бромида (4-карбоксибутил)трифенилфосфо..

НИИ в атмосфере сухого азота в мл сухого ДМСО добавляют 7,О мл (14,0 ммолей) 2,0 М раствора метилсульфишшметида натрия в ДМСО. К полученному раствору илида красного цвета прибавля- S ют по каплям раствор 1,3-Г (2,81 ммолей) JP -полуацета}1Я-2- 5 оСнэкси-Зot -(тeтpaгидpoпиpa I-2-илoкcи)-2 |i -ЗсС-(тетрагидропиран-2 илокс и)-5-( 2-фурил )-транс пентан-1-ил-1 -циклопентил 1оС аце-10тальдегида в сухом ДМСО в течение бо- лее 20 мин. Реакционную смесь переме шйвают 2 час при комнатной температуре, после чего выливают в ледяную йоду.. Водный раствор основного характера про-- И мывают дважды этилацетатом (20 мл) и подкисляют 10%-ным раствором солян.ой кислоты до рН 3, Подкислённый раствор экстрагируют этилацетатом (3x20 мл) и объединенные органические экстракТьг про-20 мывают водой (10 мл), сушат Над сульфатом магния и упаривают до получения твёрдого остатка, его растирают с этййацетатом и фильтруют. Фильтрат подвергают очистке хроматографией .на силикагеле (6О-200 меш) с применением этилаце та- та в качестве ёлюента. После удаления примесей с высоким значением полу чают 1,53 9oL-oikieH ll6i-, 15с1-бис-(те1 рагиаропйра й-Й-илокси)( 2 -фурил)-. -Тр анс-13 -Ш-триснЬрпрастадиек6вой кислоты..

lip я м е р 32 (исходйое вещество).

9-«Оксо-11 ot, 15сг-бис-(тетрагидро - 3 птфан-2-илокси)(2«-фурйл)-цис-5- . j-vpaНС-13-Ш трисн6рпростадиенова:я кйс-лота,.. .

К раствору, охла кденнОму до - в атмосфере азота, 1,1 г (2,01 ммоля) 9сС-окси-lloC, (тетрагйдрОПй-; ран 2-илокси)-17-(2 фурил)-цис.5 трано- -13 ии- риснорпростадйбно вой кислоты в 20 мл химически Чистого ацбТона добавляют по каплям 0,88 мЛ (2,2 ммоля) ре- актйва Джонса, Выдерживают в течение 20 мин При - добавляют мл пропан ола-2 и реакционную смесь ПёреМё-i. шйвают 5 мин, в течение которых прибавляют 75 мл этилацетата, промывают водой (3x10 мл), сушат над сульфатом магния и кой:Центрируют. Получают 425 мг 9 OKco-llof., 1БоС-бис-(тетрагидропи- ран- -2-илокси)17-( 2-4урил)-цис-5-трано-ХЗ-Ш-триснорпростадиеновбй кислоты.

Пример 33. 9-Окоо-11с6, 15оС«-ди6кси-17-(2 фурил)-цис-5-транс-13-Ш триснорпростадиен6вая кислота.

раствор 425 мг (0,782 ммоля) 9 оксо-llci, 15с С-бис-(тетрагидропиран-2- -илокс и)-1 -{ 2-фур ил)-дис-5-транс-13- -и.риснорпростадйеновой кислоты в 3,О мл смесй ледяной уксусной кислоты с водой (65:35) перемешивают в атмосфере, азота при 18 час, затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное масло подвергают очистке хроматографией на силикагеле (1ОО-200 меш) с применением этйлацетата в качестве элюента. После элюйрования менее поляр- йых примесей собирают 204 мг кристаллической 9-ч)ксо-11о(, 15оЬ-аиокси-17-(2 фурйл)-цис-5 -транс-13-Ш-триснорпростадйеновой кислоты т, пл. 98-99 С.

П ри м ер 34. 9сС,11с., 15 ct-Триоксй 17-(2-фурил)-цис-5-транс-13 -Ш-триснорпростадйеновая кислота.

Раствор 700 мг О,334 ммопя) 9оС-окси-lleL, (тетрапщропиран-2 йлок:сй)-17-( 2-фурил )-цйс-5-трано-13-С -трйскорпростадиейовОй ккслоты в 5 мл смесй лёдйной уксусной кислоты с водой (65:35) пбремешивак5т в атмосфере азота при 25°С 2О час, затем концентрируют в роторном йспарителео Полученное . масло очйй:ают хрЬ «атбг афней на сйлйкаГеле (.1ОО-200 меш) с применением этйлацетата в качестве эйюента. После элюйрованйя менее йолярных примесей получают 1О8 мг маслянистой .9cij llct, 15d.-TpKokcH-17( 2Н)з.чрйл)-цис-5-трано-13-Ц-трйснорпростаДйеновой кйслоты. ИК-сПектр (СНСв0 ) имеет полосу поглощеййЯ при 1710 (карбонйл) и при 965 см (двойная связь транс-конфигуь раций).

П р и м е р 35. Используя методику описанную в примере 12 для получения 9.-OKCo-llc3t, 15оС-диокси-16-(П-метоксйфенил) -цйс-5-транс-13- иг -тетранорпростадиеновой кислоты получают соответствующее Л-хяорфшиловое соединение.

9-ОКсо-11оС, 15о.-диокси 16-( n-хлорфенил)--цис-5чгpaнc-13-Ш-тeтpaнopпpocтaaйeнOвaй кислота.

Раствор 486 мг 9-oKco-llct, 15ct-бис-(тетрагидропнран-2-илоксй)-16-( П -хлорфейил)-цйс-5-транс-13-111 тетранор- простадйеновйй кислоты в 5jO мл смеси ледяной-. уксусной кислоты (60:4О) перемешивают в токе азота при 20 час и затем концентрируют в роторном испарителе. Добавляют бензола (3x20) и смесь концентрируют чтобы удалить остаток уксусной кислоты. Полученное масло чтпдают хроматографией на силикагеле (10О-2ООмеш), элюируют смесью хлоро1 ,..,п,ппи,,„ K. форм/этийадетат После элюирования менее полорнык примесей получают 132 мг 15ot-flHOKCK 16-{ И-хлор- фенил)-иио-5-гранр-13-Ш- етранорпростадиеновой кислоты. ИК-спектр (СНСбз ) :..:.- -О

НО

GOGH

Z (CHaVrAr НО R имеет полосу поглощения 1740 и 1715 см (карбонил) и при 970 см (двойная связь транс-конфигурации). В табл. 1 приведены простагланди -- - - . .ны по выше приведенным примерам, их. ИК-спектроскопические характеристики. Таблица

а - получен по методике примера 14

t - получен по методике примера 15

Д - транс-двойная связь; S - простая связь

Подвижность по тонкбспойнрй хроматографии: М.Р - более полярен; Р - менее поляренг смеси Р. S. разделяющиеся ЖИДКОС-Рно/жидкостной хроматографией под. давлением ОН

Таблица 2

получено по способу гдзимера 1

получено по способу примера 2

транс-двойная саазЬ{ простая связь смесь эпимерйв Дополнительные иростагланДины по способу описанному в примере 7

д - транс-двойная свазь;

S - простая связь Сх)- смесь эпимеров

Формула изобретения

,{сн,),,- од

01

Таблица 3

где Ah - oL- или |Ъ -фурил, оС - или |%-тиенил; ( fb-«афтил, фенил, 3,4 диметоксифен1Ш, или монозамешенный фенил, где указанными заместителями являются галоид, фенил, низший алкил или низшая алкоксигруппа}

п- цедре число от О др 5, причем §6 л и А - фенйЛ, замевденвнй фенйп кщ нвфтил, то П равно о или Iji

R - водород или низший апкил;

W - простая связь или двойная связь шк -ковфигу| аии1а;

Z - простая связь или двойная связь транс-конфигурации;

М кетогруПпа или группа структур .Q или низших аака нбильных, формильных.или бензоильных любой из свободных гидроксильных групп в 9, 11 и 15 положениях, а также солей, отличающийся тем,что соответствующие 11-и 11-и 15-тетрагндропираниловые эфиры соединений формулы I подвергают кислотному гидролизу с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде солей.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе;

1. Е:аСоге ,Th.K Schaaf .WHutjer, Urs. Koeteil er, Ned- М Weinsfienlter. Tota svoihesij of Proslag-Eatidins E astfie Naturdet OccuHng-J orms. 3-Amer.Cliem.6oc, 92,39 7. 1970.