Способ получения 8-бензофурилметил-1,3,8триазаспиро /4,5/деканов Советский патент 1979 года по МПК C07D233/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-БЕНЗОФУРИЛМЕТИЛ-а.3,8-ТРИАЗАСПИРО(4,5)ДЕКАНОВ 3 где Х/ - свободная или реакцйонйоспо собная функционально молифицированная группа формулы НО -д -Bj или,группаформулы -СН-й3 - если, по крайней мере, от одного из углеродных атомов в положении 2 исходит двойная связь, подвергают восстановлению, с посл дующим выделением целевых прбдуктов в свободном виде, в виде ацилпроизво ных, N -окисей, четвертичных аммоние вых оснований, солей, в виде рацематов или оптических антиподов известными приёмами. Восстановление осуществляют, преимущественно, при помощи каталитичес ки активированного водорода или водо рода в момент выделения, например, водорода в присутствии катализатора платины, палладия или никеля, или при помощи водорода, полученного дей ствием спиртЪй или слабых кислот на металлы, например действием низших спиртов на.легкие металлы, например щелочные металлы или их амальгамй, или действием низших карбоновых кислот на тяжелые металлы, например цинк, кадмий, или железо. Можно применять гидриды легких металлов, например гидриды алюминия, щелочных металлов, или- боргидриды щелочных металлов, например алюмогидрид лития или боргидрид натрия, в соответствую щем .случае в присутствии кислоты Льюиса, например хлорида алюминия. Указанные реакции проводят в присутствии или отсутствии разбавителей, преимущественно инертных по отношению к применяемым реактивам. Восстановление осуществляют при помощи катализаторов при охлаждении, комнатной температуре или при нагревании при повышенном или нормальном давлении. Для получения солей используют неорганические кислоты, например хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную или хлорную, органические кислоты , нап 3имер муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарнуй, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую, пировиноградную, фенилуксусную, бензойную, И -аминобензойную, антраниловую, п -оксибензойную, салициловую, п-ами носаййциловую, эмЬ зновую, никотино4вую, а также сульфокислоты, например метан, этан-, оксиэтан-, этилен-, толуол-, нафталин-, галоидбензолсульфокислоты или аминокислоты, например метионин, триптофан, лизин или арги,нин.. . Целевые продукты, представляющие собой смеси изомеров, могут бить разделены известными методами, например, дробнрй перегонкой, кристаллизацией, хроматографией. Рацемические продукты можно разделить на оптические антиподы путем кристаллизации диастереомерных солей, например, j - или 6 -тартратов, -малеатов, солей миндальной кислоты и т.д. Пример 1. 1-фенил-4-оксо-8- 5-метокси-2,З-дигидро-2-бензофурилметил - ,3 ,8-триазаспиро(4,5) декан. Смесь 1 г указанного выше соединения, 0,1 г катализатора-10%-ного палладия на угле, 50 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют при комнатной температуре и под давлением в 2,5 атм до поглощения теоретического количе ства водорода, затем смесь фильтруют, . фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением и концентрат разбавляют водой и доводят аммиаком до щелочной реакции. Полученный осадок от(фильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1-фенил-4-оксо-8- (5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофу-. рилметил) -1,3,8-триазаспиро(4,5) декан, который плавится при 191-192°С. Тот же самый продукт можно полу.чить также путем аналогичного восстановления 1-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2-бензЬфурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5) декана.. Пример 2. Смесь 10 г 5-метокси-бензофуран-2-карбоксальдегида, 13 г 1-фенил-4-оксо-1,3,8-триазаспиро{4,5)декана, 0,5 мл уксусной кислоты и 200 мл этанола кипятят в атмосфере азота в течение 5ч, После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 3 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора и смесь гидрируют при 55С и д авлении 3,3 атм до поглощения теоретического количества водорода . Реакционную смесь затем нагревают до точки кипения, фильтруют в горячем состоянии и соединение формулы U

СН.,0 5 содержащее фильтрат, медленно охлаж дают и полученный осадок отфильтровывают. Получают 1-фенил-4-оксо-8-{5-метокси-2,З-дигидро-2-бензофури метил)-1,3,8-триазаспирр(4,5)декан, т.пл. . Пример 3. По предлагаемому способу получают также следующие соединения 1-фенил-4-оксо-8-(2,З-дигидро-2.-тбенэофурилметил) -1,3,8-триазаспиро (4,5)декан, который после перекристаллизации из смеси ацетона и этано ла плавится при 202-205с. 1-фенил-4-оксо-8-(5-фтор-2,3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро (4,5) декан, который, плавитс при перекристаллизации из этанола при 188-191°С; 1-циклогексил-4-оксо-8-(5-метокс -2,З-дигидро-2-бензофуриЛметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, котор после перекристаллизации из этанола плавится при 155-156°С; 1-фенил-4-оксо-8-(7-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурйлметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который пос перекристаллизации из этанола плави ,ся при 170°С; 1-фенил-4-оксо-(4-метокси-2,3-ди гидро-2-бензофурилметил-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который в ИКспектре показывает полосы при 3193, 1695, 1190, 1195, 804, 745 и 690 см 1-фенил-4-оксо-8-(6-метокси-2,3-ДИгидро-2-бензофурилметил) -1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который име ИК-спектр аналогичный предыдущему продукту. Не хватает однако полосы (ПРИ 804 см, в то время как новая п лоса образуется при 785 см У обои изомеров в тонкослойной хроматограм ме на силикагёле со смесью бензола метанола С9:1) ,0 или 7,0; 1-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2-метил-2,З-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, значение R| которого в тонкослойной хрома тограмме составляет 6,0 (в смеси хлороформа и диэтиламина). Его гидрохлорид плавится при 280-282°С (с разложением). Пример 4. К раствору 50 г d,6 -1-фенил-4-оксо-В-(5-метокси-2,З-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декана, полученного по примеру 1, в 1800 мл ацетона прибавляют при перемешивании раствор 26,4 г N -ацетил- 6-фенилаланина в 350 мл ацетона и эту смесь концентрируют приблизительно до 1500 мл. Реакционную смесь выдержива ют в течение ночи в холодильнике и полученный осадок отфильтровывают. Получают соль А, которая плавится при 103-105 С (с разложением) . Маточ ный раствор продолжают концентрировать приблизительно до 800 мл и полученный, в .холоде осадок отфильтроБывают. Получают соль Б, которая плавится при 90-105°С. Перекристаллизовывают 31 г соли А из 325 мл этанола,содержащего 6 мл воды. Затем Перекристаллизовывают 26 г полученного вещества из 325 мл этанола, Содержащего 4 мл воды. Наконец Перекристаллизовывают 24,5 г полученного вещества из 450 мл этанола. Очищенную соль растворяют в воде, смесь доводят водным аммиаком до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Получают , -1-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2,З-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспирогЧ4,5)декан, который плавится при 185188°С. otjjj 12,4° (хлороформ). Соль Б растворяют в воде, смесь доводят водным аммиаком до основного состояния и экстрагируют хлороформом.. Экстракт высушивают и выпаривают. 18,1 г остатка растворяют в 450 мл ацетона и затем растворяют в растворе 9,55 г N-ацетил-оС-фенилаланина в 180 мл ацетона. Смесь концентрируют приблизительно до 500 мл и 21 г полученного осадка Перекристаллизовывают из 400 мл этанола , содержащего 2 мл воды. Затем Перекристаллизовывают 17 г полученного вещества из 300 мл этанола. Полученную соль превращают в свободное основание, как указано выше. Получаютd -17Фенил-4-оксо-8-(5-метоКси-2,З-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится при l84-l86°C.- cLj-o +12,4 (хлороформ). Аналогично получают следующие со-г единения: 4-ОКСО-8-(5-метокси-2,3-дигидро -2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспи ро(4,5)декан, который в ИК-спектре показывает положен при 3158, 1700, 1600 и 1204 1-фенил-4-окСо-8-(5-ацетил-2,3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится после перекристаллизации из ацетона при 166-168С; З-метил-2,4-ДИОКСО-8-(5-метокси-2,3-дигидро-2--бензофурилметил) -1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится при 183-187 С; 1-фенил-4-оксо-8-(З-метил-5-метокси-2,З-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится при . Пример 5.К раствору 3 г d,E -или 6-1гфенил-4-оксо-8-(5-метркСи-2,З-дигидро-2-бензофУрилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декана в 100 мл ацетона и 30 мл этанола прибавляют при перемешивании вначале 0,8 мл метансульфокислоты и затем 20 мл воды и 200 мл простого диэтилового эфира. Полученный оса,док отфильтровывают и перекристаллиэовывают из воды.