Способ получения 8-(1(2,3-дигидро-2-бензофурил) -алкил)-1,3,8-триазаспиро (4,5)деканов Советский патент 1976 года по МПК C07D233/02 

лил, 2- или 3-бутенил} пропаргил, 2 или З/бутинил; низший циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил низший алкил или циклоалкенил- низший алкил, например циклопропил циклопентил, циклогексил; 2-циКлопентенШ 1ШИ 2-циклогексенил; циклопропилметил- циклобутилметил или 2-циклонентилэтил; циклопент-2-энилметил или циклогекс 3- -енилметил. Аралифатический или ароматический оотаток 1 - преимущественно остаток формулы H-PJi , , где Ph имеет вышеуказанное значение и п - числа , преимущественно О или 1. Эти соединения могут быть использо ваны в качестве фармакологически активны веществ. Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения произво; ных имидазолидона взаимодействием амидов oi. -аминокислот с производными формальдегида (диметокси-метаном, формамидом и т.д.), которая, однако, ранее не применявлась для синтеза подобных соединений. Предлагаемый способ заключается в том что производные формулы II 1 сн. /ck Аш. ,с-ш-Кб Ph К V Кг mf NH-R4 где Ph, AfKj, лек2, ff указанные значения, подвергают взаимодействию с соединениями формулы Ш 2 С R oкcoгpyппa, водород или аминс где i группа ши две реакционноспособные функци овально модифицированные окси- или амино группы, причем только один из остатков и К означает оксогруппу, с вьщелением целевых продуктов в свободном виде или в виде сшей, ацилпроизводных, N-окисей, четвертичных аммониевых соединений, в виде радематов или оптических антиподов извест ными приемами. Реакционноспособной функционально модифицированной оксигруппой являются преимущественно, этерифицированнгя в сложны эфир сильной минеральной кислотой или сульфокислотой, например серной кислотой или метасульфокислотой, этансульфокислото в особенности галогеноводородной, наприме хлористоводородной кислотой оксигруппа. Заместителем 1 могут быть этерифици- рованные в простой эфир низшими спиртами или гликолями, например этанолом или метано лом этиленгликолем оксигруппы. Если замест тель 2 означает реакционноспособные функционально модифицированные аминогруппы, например если Rr - оксо, то может igpez ставлять собой две имидазолилгруппы. Реакции ведут общеизвестными приемами, в присутствии разбавителей, преимущеотвенно разбавителей, инертных по отнощ&нию к реактивам, растворяющих эти реактивы, катализаторов или средств конденсации и/или в инертной атмосфере, при охлаждении, комнатной температуре или повьхшенных те пературах, нормальном или повышенном дав-г лении. Если применявэт реакционноспособные сложные эфиры или производные кислот, то средствами конденсации являются основные реактивы, например карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов гидроокиси щелочных или низшие алканолаты или щелочноземельных металлов.например карбонат натрия,калия или кальция.гидроокись натрия или калия.метилат натрия или калия, или этилат натрия или калия, или органические основания азота, например алифатические или ароматические третичные амины, например три-(низшие) -алкиламины, например триэтиламин, пиридин или коллидин. Если применяют в указанной конденсации ацетали, то можно применять преимущественно кислые средства, например вышеуказанные сильные минеральные кислоты или сульфокислоты. Предпочитают проведенную конденсацию, в которой соединены формулы Rj - формамид. Этот реактив надо применять по меньшей мере в двух молярных эквивалентах, чтобы получить соединения формулы 1 , аммиак и двуокись углерода. Пример 1 1-Фенил-4-оксо-8- - (5-метокси-2,3-дигидpo-2-бeнзoфypШlмeтил)-1.3,8-триазаспиро (4,5)декан, Смесь 6 г 1-(5-метокси-2,3-дигидр( -2-бе нз офур ил метил)-4-фе НИЛ амин 0-гексагидроизоникотинамида и 2О мл формамида нагревают в течение 12 час до 170 С, охпаждают и разбанчпяют 100 мл воды. Реакционную смесь два раза экстагируют 5 О мл хлороформа, экстракт высушивают и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток перекристаллизовывают из эталона. Получают 1-фенил-4-оксо-8- (5-мeтoкcи-2,3-дигидpo-2-бeнзoфyp ил метил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который платится при 190- 1Э2°С. Продукт растворяют в ацетоне и прибавляют 6 н. хлористоводородную кислоту. Получают кристаллический лидрохлорид, который плавится при 290 С (с разложением). Пример2. 1-Фенил-4-оксо-8- (метокс и-2,3-дигидр О.2-бензофурилметил) -1,3,8-триазаспиро(4,5) декан. Смесь из 1 г 1-(5-метокси-,3-дигидр -2-бенэофурШ1метип нИ1-фениламиногексагид роизоникотинамида, 0,1 мл уксусной кислоты и 100 мл диметоксиметана кипятят в течение 36 часов в аппарате Сокспета, с поглощением метанола в конденсате молеку лярными ситами. Реакционную смесь затем упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с водой, смесь доводят при помощи водного аммиака до основной реакции, фю1ьтруют и остаток перекристаллизовЬ вают из изопропанола. Получают 1-фенил-4-ОКСО-8- (метоксн-2,3-дигидро -2-бензофурилметш1)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится при 188-189°С. Пример 3, Согласно предлагаемому способу получают следующие соединения:1-Фенил-4-оке О-8-(2,3-дигидр о-2-бенз 0фурШ1метил)-1,3,8-триазаспиро(4,5) декан, который после перекристаллизации из ацетонаг-этанола плавится при 202-205 С, 1-Фенил-4-оксо-8- (5-фтор-2,3-дигидр о-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5 декан, который плавится при перекристаллизации из этанода при 188-191 С. 1-Циклогексил-4-ОКСО-8- (5-мeтoкcи-. -2,3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который после пере кристаллизации из этанола плавится при 155-156°С. 1-Фенил-4-оксо-8- (7-метокси-2,3-дигидр о-2-бензофур ил метил)-1,3,8-триазаспи ро (4,5)декан, который после перекристаллизации из этанола плавится при 170 С. 1 -4зенил- 4-ОКСО-8- (4-метокси-2,3-ДИгидр О-2-бензофурилметил) -1,3,8-триазаспи- ро(4,5)декан, который в ИК-спектре содержит полосы при 3193, 1695, 1190, 1195 805, 749, 1590 и 690 см. 1-Фенш1-4-оксо-8- (6-метокси-2,3-диГидро-2-бензофур ил метил )-1,3,8-триазаспи 0 (4,5)декан, который имеет сходный ИКспектр. Отсутствует полоса при 804см , в то время как новая полоса образуется при 785 см . У обоих изомеров в тонкослойной хроматограмме на силикагеле со смесью-бензол-метанол (9:1) значение ficM - «0 или 7,0. 1-Фенш1-4-оксо-8- (5-метокси-2-мeтил-2,3-диги фO-2-бeнзoфypилмeтил)-l,3,8-тpиaзacпиpo(4,5)дeкaн, значение йсм которого в тонкослойной хроматограмме составляет 6,0 (хлороформ-диэтиламин). Его гидрохлорид плавится при 28О-282 С (раэ дожение).. 4-Окс о-8-(5-метокси-2,3-дигидр 0-2)-бенарфурШ1метил)-1,3,8-триазаспиро (4,5) екан, который в ИК-спектре содержит поосы при 3158, 1700, 1600 и 1204 см . 1-Фенил-4-оксо-8- (5-адетш1-2,3-диидр о-2-бензофурил метил) 1,3,8-триазаспиро (4,5)декан, который плавится после перекристаллизации из ацетона при 166-168 С, 3-Метил-2,4-диоксо-8- (5-метокси-2,3дигидро-2-бензофур ил метил)-1,3,8-тр иазаспиро(4,5)декан, который плавится при 18 3-187 °С. 1-Фенил-4-оксо-8- (3-метил-5-метокси- -2,3-дигидр о-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится при . К раствору 50 г d, Е -1-фенш1-4-оксо-1 8-(5-метокси-2,3-дигидр о-2-бензофур илметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декана, полученного по примеру 1, в 1800 мл ацетона прибавляют при перемешивании раствор 26,4 г Л -ацетил-С-фенилаланина в 350 мл ацетона и эту смесь концентрир5тот приблизительно до 1500 мл. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи в холодильнике и полученный осадок отфильтровывают. Получают соль А, которая плавится при 103105 с (с разложением). Маточный раствор продолжают концентрировать лриблизительно до 800 мл и полученный в ходе осадок отфильтровывают. Получают соль Б, которая плавится при 9 0-105 С. Перекристаллизовывают 31 г соли А из 325 мл этанола, содержащего 6 мл воды. Затем Перекристаллизовывают 26 г вновь полученного вещества из 325 мл этанола, содержащего 4 мл воды. Наконец, Перекристаллизовывают 24,5 г полученного вещества из 450 мл этанола. Очищенную соль растворяют в воде, смесь доводят водным раствором аммиака до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Получают Е -1-фенил- -4-ОКСО-8-(5-метокси-2,3-диг,.др о-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится при 185-188 С: f(k. -sL2j4 (хлороформ). Соль Б растворяют в воде, смесь доводят водным аммиаком до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. 18,1 г остатка растворяют в 450 мл ацетона и этот раотвор растворяют в растворе 9,55 N -ацетил-d-фенилаланина в 180 мл ацетона. Смесь концентрируют приблизительно до 500 мл и 21 г полученного при охлаждении осадка Перекристаллизовывают сначала из 400 мл этанола, содержащего 2 мл воды. Затем Перекристаллизовывают 17 г полученного вещества из 300 мл этанола.