Способ получения замещенных 2- фЕНилиМиНО-иМидАзОлидиНОВ или иХСОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D233/44 A61K31/4168 A61P9/06 

ны. Тиомочевины затем путем алкилирукяцего средства переводят в изотиоуроние ую соль. Из этих кислотноадди тивных соединений с основаниями полу чают соответствующие изотиомочевины Предлагаелале 2-фенилимйноимидаэолиди ны общей формулы (I) обычным методом можно переводить в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли Для солеобразования пригодны такие кислоты, как соляная, бромистоводоро ная, йодистоводородная, фторводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, капро новая, в шериановая, щавелевая, мало новая, янтарная, мгшеииовая, фурароровая, молочная, вииная лимонная, яблочная, бензойная, п-оксибензойная, п-аминобензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, метансульфоновая кислота, 8-хлортеофиллин и т.п. Новые 2-фенилиминоимидазрлидины общей формуш (1) и их кислотноаддативные соли обдадают ценными терапевтическими свойствами Они действуют сильно брадика рдно и поэтому пригодны для лечения коронарных заболеваний. Влияние на частоту сердечных сокраодений исследовали на кроликах и койках. Соединения формулы (I) можно давать энтергшьно или парентерально. Дозировка лежит примерно между 0,1 и 80 мг, предпочтительно от 0,5 до 30 мг. Пример 1. Гидрохлорйд 2-(2,6-дибpoм-4-oкcимeтилфeниЛиминo) -имидaзoлидинa . 35,5 г (0,0335 моль) йодида 2-(2,6-дибром-4-оксмметилфенил)-S-метилйэотиурония с 7,5 мл этилендиамина в 75 мл бутанола в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником и органический растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 2 н. НС, водный раствор экстрагирую простым эфиром (эфирные экстракты удаляют). Водную фазу подщелачивают 2 н. NaOH и фракционированно экстрагируют уксусным эфиром. Однородные фракции сгущают в вакууме, остаток растворяют в метаноле, соляной кисло той подкисляют до получения конгокислой реакции и прозрачный раствор смеши)вают с простым эфиром. Аморфный раствор отсасывают и промлвают простым эфиром. После сушки получают выход 1,6 г (5,6% теории), т.пл. 267268°С, К, 0,6, элюат; 50 ч. бензола, 40ч. диоксана, 5 ч. этанола и 5 ч. концентрированного водного . Носитель-силикагель, проявление йодплатинатом калия. Необходимый в качестве исходного вещества 2,6-дибром-4-6ксиметиланилин -получают путем бромирования метилового эфира 4-аминобензойной кислоты и восстановления промежуточного продукта алюмогидридом лития. Пример 2. Гидрохлорид 2-(4-ами но-3,5-дибромфе н илими но)-имидаэолидина. 30,35 г (0,065 моль)гидройодида 2-(4-амино-3,5-дибромфенил)-S-метил.изотиоурония вместе с 6,5 мл этилендиамина в 65 мл метанола в течение 10 ч нагревают с обратным холодильником. Затем метанол выпаривают в вакууме и вязкий остаток растворяют в метаноле. Раствор фильтруют и подщелачивают 50%-ной КОН, добавляя лед. При этом выделяется имидазолидйновое основание, которое после размешнвания простым эфиром кристаллизуется, т.пл. основания 203-205 с, выход, 3,58 г (16,5% теории). Для получения соли основание растворяют в небольшом количестве , подкисляют НСЕ до получения конго-кислой реакции с по- следующим осаждением простьом эфиром. После выделения и сушки получают выход 3,20 г (13,3% теории), т.пл. 234236 0, R. 0,4, элюат: 50 ч бензола, 40 ч диоксана, 5 ч. этанола и 5 ч концентрированного . Носитель - силикагель, проявление ультрафиолетовым лучом, йодплатинатом калия., Пример 3. Гидробромид 2-(3-метилмеркаптофенилимино)-имидазолидина. 42,5 г (0,125 моль йодида 2-(3-метилмеркаптофенил)-S-метилизотиурония в 125 мл CHjOH вместе с 12,5 мл этилендиамина 6 ч. нагревают с обратным холодильником затем реакционную смесьв вакууме сгущают досуха. Мас,дянистый остаток растворяют в небольшом количестве СН,.ОН, осаждают 50.%-ной КОН, добавляя лед. Свободное основание- снова растворяют в 2 н. HCR и экстрагируют простым эфиром. Кислые экстракты удаляют, затем подщелачивают и фракционированно экстрагируют простым эфиром. Однородные эфирные экстракты соединяют, сушат KgSO и очищают над активным углем. Органическую фазу с помощью 65%-ного ИВ г доводят до конго-кислой реакции. При этом выделяется белый, аморфный порошок, после выделения и сушки получают выход 6 г (16,7% теории), т.пл. 147-148с, R.p 0,3, элюата: 50 ч. бензола, 40 ч. диоксана, 5 ч. этанола и 5 ч. концентрированного . Проявление ультрафиолетовым лучом, йодплатинатом калий. Аналогично могут быть получены следующие соединения общей формулы (I) (точка плавления, если нет других отметок, относится к гидробромидам), приведенные в таблице.

Формула изобретения .

Способ получения замещенных 2-фенилиминоимидазолидинов общей формулы

J

tl)

И-Н

ц-I Н

где R - 2 бром-4,5-дирксифениловый, З-хлор-4-оксифениловый, 4-бром-2,5-. диоксифениловый, 3,5-диоксифенилЬвый 5-хлор-2,4-диоксифениловый,. 3 окси-4-метилфениловый, 2,6-дибррм-4-оксиметилфениловый, 3-5-дибром-4-аминофениловый, 3-метйлмеркаптофениловый, 3,4,5-триоксифениловый или З-бром-4-фторфениловый. радикалы,.

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы .3-R

./

(И)

NH

где R имеет указанные значения, R - атом водрода или алкильная группа с числом атомов углерода до 4,

или его соли подвергают взаимодейст-..

ВИЮ с этилендиамином или его солями

с последующим выделением целевого

продукта в свободном виде или в виде

сОли.

Источники информа:ции,

принятые В9 внимание при экспертизе 1. Патент Бельгии 623305,

кл. С 07 D, опублик. 1963.