Способ получения замещенных2-фЕНилиМиНОиМидАзОлидиНОВ илииХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D233/44 A61K31/4168 A61P9/10 

фталевая, коричная, салициловая, аскорбиНОВГ.Я, метаисульфоновая |.:11слоты, 8-хлортеофиллин и т. п.

Новые 2 - фенилнминоимидазолидины фор|Мулы I и их кислотио-адд1т виые соли обладают ценными терапевтмчесхимм свойствами. Ош1 действуют сильно браДИкардио и поэтому пригодны для лечения коронарных заболева-ний. Влияние их на часто ту сердечных сокращений нсследовали на ролнках ,и кои1ках. Эти соединения vio-i-:но давать эитералыю или иаиентеоальио. Дозировка составляет нримсрио 0,1- 80 мг, иредночтительио 0,5--30 мг.

Соедииеиня формулы мли. их кислот.юаддитивные сол;1 могут быт) иснользовапы и с другими активными веществами.

Пример 1. Гидробром.ид 2-(2-бром4,5-диокснфенилимнио) -нмидазолндина.

3,60 г основания 2-(2-бром-4,5-днметоь:сифеиилимино) -нмидазолидиня (0.012 моль) и liOO мл 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в мВСляиой ванне ири размешивани кии5;тят 8 ч с об)атныл1 холоднльником. Затем гидробпомид отгоняют в вакууме и остаток растворяют в метан:;ле. После очистки акти1вирова п ым углем и фильтрования осаждают простым эфиром. При этом выделяются белые кристаллы. После выделения н суилки получают 2,95 г (90,35%) целевого нродукта, т. пл. 20.3- 205° С. Коэффициент R, 0,4 (элюат включает 75 ч. втор.-бутаиола. 15 ч. муравьиной кислоты н 10 ч. воды). Piocитeль -- силнка.гель. Проявление: йоднлатниат калия.

Исходное соединение получают бпом;рован.ием 2- {3,4-диметоксифенилимнНо) имидазолидина.

Пример 2. Гидробромид 2-(3-хлор-4оксифенилимино) -имидазолидина.

8 г гидробромида 2-(3-хлор-4-меток€ифенилимино)-им.идазолидина (0,026 моль} и 125 мл 48%-iHoro раствора бромистоводородной кислоты в масляиой ванне нрн размешивании кипятят 5 ч с обратным холодильником. Затем гидробромид унаривают в вакууме и остаток растворяют в метаноле. После очистки активированным углем и фильтрования осаждают ироетым эфиром. При этом выделяется аморфный нродукт. После выделения и сушки получают 5,60 г (73,6%) целевого нродукта, т. пл. 224-225° С. R/ 0,4 (элюат включает 75 ч. втор.-бутанола, 16 ч. муравьииой кислоты и 10 ч. воды). Носитель-силикагель. Проявление: УФ-свет или йодплатинат калия.

Исходное соединение получают нутем перевода З-хлор-4-метоксианилииа в изотиуронневую соль и ее конденсации с этилеидиамином.

Пример .3. Гидробромид 2- (4-бром-2,5дноксифенн ли мино)-имидазолидина.

6 г гидробромида 2-(4-бром-2,5-диметоксифенилимиио)-имидазолидина (0,0157

лолб) и ЮО мл 48%-ного раствора бромиетоводородной кислоты в мас,-:яной ванне кннятят 6 ч с обратным холодильинком. Затем ирозрач-ную, гомогеьную реакциоииую смесь ставят на ночь в холодильный Н1каф. Выделенные кристаллы отсасывают ; нромывают нростым эфиром. После сунь ки получают 0,95 г (17.15%) целевого иродуктл, т. нл. 219-220° С. R/ 0,5 (элюат состоит из 75 ч. втор.-бутанола, 5 ч. муравьн:ч)й :-;ислить; к 10 ч. ;;)ды). Носитель-снл ;; а:сль. (;я 5лен1 е: йоднлатинат -;аЛИЯ.

Исходное соед1 иен11е нол чают HVTC.M бромирования 2-(2,5-диметокснфенилнмнно) -нм; дазол:1Д1и1а.

П р и м е р 4. Гндробромид 2-(3,5-диоксифс:: лим,ино) Л1м:гдазолидина.

6,05 г гидробромида 2-(3,5-днметоксифенилимвио) -имидазолидина (0,02 моль и 100 мл 48%-ного раствора бром1стовод();;од;:ий ;-:ислоты нрн разменшванил нагревают 2,5 -7 с обратным холодильником. 3;ь тсм НВг (Л:оняют в вакууме. Для выделения твердых веществ смеиивают с ир:)сты.; эфиром, отсасывают и иосле иовториой иромывки сушат .простым эфиром. Получают 4,9 г (89,37%) целевого ирол.укта т нл. 127-128° С. R/ 0,5 (элюат включает 75 ч. втор.-бутанола. 15 ч. муравьиной кислоты, 10 ч. воды). Носитель -- с ликагель со свеТЯ1ЦНМСЯ нигментом. Проявление: УФ-свет н йсдилатчнат калия.

Исходное соединение получают нутем ::з;;1:модекст:; я 3,5-диметокс1 анил11на с тиоцнанатом аммония, лоследуюн его метнлировання с получением З-Г.гетилизотнурониевой соли н ее конденсации с этилендна мином.

Пример 5. Гидробромид 2-(5-хлор2,4-диоксифеиилимино) -имидазолидина.

10 г 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенилимино)-имидазолидина (0,03 моль) н 150 мл 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты нагревают 6 ч с обратным холодильником. Гомогенную, прозрачную реакциониую смесь ставят на ночь в холодильный шкаф. Выделенные кристаллы отсасывают и нромьгвают простым эфиром. После сутки получают 5,6 г (60,5%) целевого продукта. R, 0,5 (элюат включает 75 ч. втор.-бутацола, 15 ч. муравьиной кислоты и 10 ч. воды). Носитель - силикагель. Проявление: йоднлатинат калия.

Исходное соедииение получают путем взаимодействия йодида N-(5-xлop-2,4-диметоксифенил)-S-метилизотиурония с этилен ди а .

Пример 6. Гидробромид 2-(3-оксн-4мети л феиилимино)-имидазолидина.

6,61 г основания 2-(3-метокси-4-метилфеиилнмиио)-имидазолидииа (0,032 моль) и

100 мл 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты при размешивании нагревают 12 ч с обратным холодильником. Затем НВг отгоняют в вакуумеИ остаток растворяют в метаноле. После фильтрования осаждают нростым эфиром. Кристаллизат отсасывают, промывают простым эфиром н высушивают. Получают 4,-85 г (55,65%) целевого продукта, т. пл. 164-165° С. R/ 0,4 (элюат включает 75 ч. втор.-бутанола, 15 ч. муравьиной кислоты и 10 ч. воды). Носитель - силикагель со светящимся пигментом. Проявление: УФ-свет и йодплати:нат калия. ;

Пример 7. Гидробромид 2-(3,4,5-триоксифенилимино)-имидазол.идина.

8 г 2-(3,4,5-триметоксифенилими Но)имидазолидинового основания (0,032 люлй) вместе с 150 мл 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в масляной ванне нагревают 5 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь сгущают в вакууме до половины его объема и выдерживают в течение ночи в холодильном шкафу. Выделяется аморфный продукт. После выделения и сушки получают 7,3 г (78,6%) целевого продукта, т. пл. 204- 206° С. R/ 0,3 (элюат включает 75 ч. втор.-бутанола, 15 ч. муравьиной кислоты, 10 ч. воды). Носитель - силикагель. Проявление: йодплатинат калия.

Исходное соединение получают нутем взаимодействия N- (3,4,5-триметоксифенил) S-метилизотиомочевины с этилендиаминмоно-л-толуолсульфонатом.

6 Формула изобретения

Способ получения замещенных 2-феннлиминоимидазолидинов общей формулы

Н

.-

к

и-

где R - 2-б,ром-4,5-диоксифенил, З-хлор-4оксифенил, 4-бром-2,5-диоксифенил, 3,5диоксифенил, 5-хлор-2,4-диоксифенил, 3окси-4-метилфенил, 2,6-дибром-4-оксиметилфенил, 3,5-дибром-4-аминофенил, 3-метилмеркаптофенил, 3,4,5-триоксифенил или 3бром-4-фторфенил,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Н

дГ--О

и-

N- Н

где R2 - 2-бром-4,5-диметоксифенил, 3-. хлор-4-метоксифенил, 4-бром-2,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 5-хлор-2,4-диметоксифенил, 3-метокси-4-мет,илфенил или 3,4,5-триметоксифенил,

подвергают взаимодействию с сильной кислотой с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. К. Бюлер, Д. Пирсон «Органические синтезы. Ч, 1, 1973, «Мир, с. 289.