Способ получения 2-бром-6-фтор -2-имидазолидинилиденбензамина или его солей Советский патент 1979 года по МПК C07D233/44 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БРОМ-6-ФТОР-Ы-2-ИМИДАЗОЛИДИНИЛИДЕНБЕНЗАМИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕИ несколькими минутами и несколькими часами. Если X означает аминогруппу, то предпочтительно используют кислотно аддитивные соли формулы I или соли этиленамина. Путем взаимодействия 2-6ром-б-фторанилина с тиоцианатом калия и бензоилхлоридом и последующего омыления раствором едкого кали образуется соответствующая тиомочевйна. Эту тиомочевину с помощью алкилирующего средства, такого, как алкилгалогенид или диалкилсульфат, можно превращать в соль изотиурония Из этой соли путем отщепления кислоты раствором едкого кали получают З алкилизотиомочевину. Изоцианиддихлорид формулы И полу чают посредством взаимодействия 2-бром-б-фторанилина с муравьиной кислотой и дальнейшей реакции полученного форманилина со смесью тио нилхлорида и сульфурилхлорида. Гуанидин можно получать, наприме путем присоединения аммиака к цианамиду. Этот цианамид получают путем взаимодействия тиомочевины с ртутной или свинцовой солями, при этом отщепляют HjS. Соединения формулы I можно обыч ным образом переводить в их соли. Пригодными для солеобразования кислотами являются, например, соляная бромистоводородкая, йодистоводоррдная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропи оновая, масляная, капроновая, валер ановая, щавелевая, малоновая, янтар ная, малеиновая, фумаровая,. молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, п-оксибензойная, п-амино бензойная, фталевая, коричная, сили циловая, аскорбиновая, метансульфоновая, этанфосфорная кислоты, 8-хло теофиллин. П р и м .6 р 1. Моногидрохлорид 2-бром-6-фтор-Ы-2-имидазолидинилид бензамина. а)Исходный продукт. Путем взаи действия 2-фторанилина с ацетангид дом получают 2-фторацетанилид с т, 77-78,5°С, который путем реакции с хлорсульфокислотой переводят в 4-хд|орсульфонил-2-фторацетанилид, т.пЛ.110-130°С (сырой продукт). Пу тем взаимодействия с концентрирова ным аммиаком получают соответствую щий сульфонамид, т.пл. 1б2-1б5°С, который бромируют и затем концентр рованной кислотой десульфонилируют в 2-бром-б-фторанилин и одновремен но омыляют. Сырой маслянистый аниЛИН без очистки, с тиоцианатом калия/бензилхлоридом и с последующим омылением раствором едкого кал переводят в N-(2-бром-6-фтор-фенил -тиомочевину, т.пл. 145-147°С, из которой путем метилирования метил4йодидом получают йодид Ы-(2-бром-6-фторфенил)-S-метилизотиурония. б) Целевой продукт. 6,7 г (0,017 моля) йодида Ы-(2-бром-6-фторфенил)-S-метилизотиурония вместе с 1,7 мл (150%) этилендиамина в 20 мл н.бутанола в течение 6 ч, размешивая, нагревгиот с обратным холодильником. Затем в вакууме сгущают досуха и оставшийся остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. Два раза извлекают эфиром (эфирный экстракт удаляют) и затем при повышающемся значении рН (подщелачивание производят разбавленным раствором едкого натра) фракционированно экстрагируют простым эфиром. Очищенные с помощью тонкослойной хроматографии фракции объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют через активированный уголь. После добавления эфирной соляной кислоты до получения конгокислой реакции осаждают гидрохлорид имида золи дина. После отсасывания, промывки абсолютным простым эфиром и сушки получаю 4,84 г моногидрохлорида 2-бром-6-фтор-Н-2-имидазолидинилиденбензамина с выходом 96,2%, т.пл.259-262с. Значение рКа вещества составляет 8,2. C HgBrPNj. HCI, мол.вес 294,54. Гидробромид (гигроскопический) Сд.НпВгРЫэИВг, мол.вес. 339,01, т.пл. 218-222°С. Нитрат (слегка гигроскопический) C HgBrFNaHN03, мол.вес.321,11, т.пл. 147-148С. Малеинат C H BrFNj- НООС-СН СН-СООН, мол.вес.374, 16, т.пл. 134135,5°С. Соль щавелевой кислоты (гигроскопическая) ноос- :оон, мол.вес. 348,13, гигроскопическое масло. 8-Хлортеофиллинат .O, мол.вес. 472,69, т.пл. 207-208 С. Тозилат (гигроскопический) , C HgOgS- , мол. вес. 448,31, т.пл 146-149°C. Бензоат (слегка гигроскопический) С Н ВгРЫз ,мол.вес. 380,21, т.пл. 194-196С. Тартрат (гигроскопический) С Н ВгРН -СлН Об, мол.вес. 408,18, т.пл.109-111,5°С. Метансульфонат (гигроскопический) СдН BrPN , мол.вес, 354,20, т.пл. 182-184 с. Цитрат (гигроскопический )CgH9BrFI бИдОу«мол.вес. 450,21, т.пл. 106-108 С. П р и м е р 2. 2-Бром-б-фтор-Ы2-имидазолидинилиденбензамин. 1,35 г (0,005 моля) дихлорида 2-бром-б-фтор-фенилизоцианида (полученного из 2-бром-6-фторформанилида, т.пл. 127-128 с, путем взаимодейств ия со смесью тионилхлорида и сульфурилхлорида) , размешивая, при подвергают взаимодействию с 1,5 г этилендиамина в 20 мл абсолютного эфира. После добавления всего иэоцианилдихлорида размешивают еще 5-10 мин при 5°С. Повышают температуру до комнатной и при этой температуре перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь в вакууме сгущают досуха и остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. При рН 7 (полученном с помощью разбавленного раствора едкого натра) для очистки экстрагируют npocThJM эфиром и эфирную фазу удаляют. Затем подщелачивают разбавленным NaOH и основание экстрагируют простым эфиром Объединенные эфирные .фазы сушат над MgSOj}., отфильтровывают от MgSO4 и простой эфир удаляют в вакууме. Оставшийся в остатке 2-бром-6-фтор-N-2-имидазолидинилиденбензаминзагрязнен очень незначительно (путем контроля с помощью тонкослойной хроматографии) и для дальнейшей очистки может быть подвергнут хрома тографии со смесью метанола, ацетона, и хлороформа (6:3:15) в качестве элюата. Выход 1,19 ,6% теории), т.пл. 113,5-114,5 С. П р и м е р 3. 2-BpOM-6-0TOp-N--2-имидазолидинилиденбензамин. 5,38 г (P,D25 моля) 2-бром-6-фто фенилцианамида вместе с 8,1 г этиле диаминмонотолуолсульфоната примерно в 50 мл С1МИЛОВОГО спирта, размешивая, в течение 5 ч нагревают с обра ным холодильником. Прозрачную реакционную смесь охлаждают в течение ночи и сгущают в вакууме. Остаток поглощают 1 и. НС1,отфильтровывают от нерастворимых частиц и солянокислый раствор при повышающемся зна чении рН (подщелачивание 2 н.раство ром едкого натра) фракционированно экстрагируют простым эфиром. Из при мерно 10 эфирных фракций объединяю лишь те, в которых одержится новое производное имидазолидина (определенное путем контроля с помощью тонкослойной хроматографии). После сушки объединенных эфирных экстрактов простой эфир удаляют в вакууме. Полученное основание имидазолидина кристаллизуется через некоторое время. Выход 5,6 г (86,8% теории). Т.пл. 1U7-110°C. . П р и м е р 4. 2-Бром-Ь-фтор-Ы-2-имидазолидинилиденбензамин. 2,1 г (0,0078 моля) гидрохлорида N-(2-бром-6-фторфенил)-гуанидина вместе с 0,53 мл (0,0078 моля) этилендиа мина в 20 мл амилового спирта, размешивая, в течение 20 ч нагревают с обратным холодильником Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха и остаток растворяют в 2 Н.НС1 и воде. При повышающемся значении рН (путем добавления . . 6 2 H.NaOH) фракционированно экстрагируют простым эфиром и однородные (с помощью тонкослойной хроматографии) эфирные фракции объединяют. После сушки над вакууме сгущают до постоянного веса.Образовавшееся производное имидазолидина получают в маслянистой форме, оно кристаллизуется через некоторое время.Вещество идентично с 2-бром-6-фтор-Ы-2-имидазолидинилиденбензамином с Т.пл. 113 ,Ь-114 , 5с. Выход 1,82 г (У0,4% теории). Примерз. 2-Бром-6-фторимидазолидинилиденбензамин. а) Получение 1-ацетил-2-(2-бром-6-фторфениламино)-имидазолидина. 6,56 г (0,035 моля) 2-бром-6-фторанилина с 4,82 г (0,0376 моля) 1-ацетилимидазолидин-2-она в 60 мл хлорокиси фосфора, размешивая, при 55 С нагревают 40 ч. При этом удаляют в вакууме избыточную хлорокись фосфора. Остаток немедленно размешивают примерно в 180 мл ледяной воды. После отфильтровывания фильтрат,охлаждая льдом, подщела 4ивают 5 н. раствором едкого натра, этом осаждается 1-ацетил-2-(2-бром-6-фторфениламино)-имидазолидин. Отсасывают, ледяной водой промывают от нейтрального состояния и высушивают. Выход 6,2 г (64% теории), Т.пл. 140-150°С. б) Омыление 1-ацетил-2-(2-бром-6-фторфениламино)-имидазолидина в 2-бром-6-фтор-Ы-2-имидазолидинилиденбензамин . 6,1 г (0,020 моля) 1-ацетил-2-(2-бром-6-фторфениламино)-имидазолидина в 80 мл.метанола примерно в течение 55 ч, размешивая, нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают в вакууме и полученный остаток растворяют в 1 н. соляной кислоты. Раствор при повышающемся значении рН (путем добавления 2 H.NaOH) фракционированно экстрагируют простым эфиром. Определенные с помощью тонкослойной хроматографии однородные эфирные экстракты объединяют, сушат над MgSO4 и сгущают в вакууме. Получают 4,4 г (83,2% теории) 2-бром-6-фтор-2-имидаэолидинилиденбензамина с т.пл. 104-108 с. Примерб. 2-Бpoм-6-фтop-N-2, -имидазолидинилиденбензамин. 2,5 г (0,01 моля) N-(2-бром-б-фторфенил)-изотиомочевины с 1 мл этилендиамина нагревают примерно при 165 С 30 мин. Полученно производное имидазолидина идентично 2-бром-6-фтор-К-2-имидазолидинилиденензамину с т.пл. 113, 5-114 , 5С (с помощью нескольких тонкослойных истем, например, в бензоле, диксане, концентрированном аммиаке, этаноле 50:40:5:5; ,65).

Формула изобретения

1. Способ получения 2-Ором-6-фтор-Ы-2-и1«1даэолидинилидеибензамина формулы Т

его солей,

личаю щи йс я тем,

соединение общей формулы И

.

-ц-С Y

где X - S - R, причем R - Н или С -ешкил или аминогруппа,

806448

Y - аминогруппа или вместе с X - атом азота,

подвергают взаимодействию с этиленамином с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 5 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что процесс проводят в среде полярного протонного, апротонного или неполярного растворителя.

10 3. Способ по ПП.1 и 2, отличающийся тем. что процесс проводят при 100-250 С.

Источники информации, принятые J5 9° внимание при экспертизе 1. Патент СССР по заявке W2174605/04, кл. С 07 D 233/44, 1975.