(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЗА-ЗН-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ , ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ОСНОВАНИЙ иу- N-R«l t,rNT a1 bRc-f « или-NPд (аиил), где R , R , R и ацил имеют указанные значения, причем в данном случае f может TajOKO означать атом галогена; означает атом водорода, неацилирова ную или ацилированную алифатическими мон или дикарбоновыми кислотами с числом углеродных атомов от 2 до 6 оксигрулпу, низ шую алккльную. низшую алкоксигруппу, бенэи./irpynny, liusLiiyio алифатическую ацильную группу, карбокси- или низшую карбалкоксигруппу;7, означает атом азота пли грулну -МО; R означает aTovi водорода, нкзшую алкиль ную группу, замененную в случае необходи- MOCTI никлоапкипьным радикалом с чисгом у--iGродных атомов от 3 до 6 низшую алкенил иую группу, никлоалкенкльную группу из 3углеродных атомов, низшую оксиалкильную г-рунпу, бензилгруппу, алифатическую ациль|у;о группу с числом углеродных атомов от 2 ло О, N40HO- или диаминоалкильную групп с Н1слом лглеродных атомов от 2 до 7, за- MOHiGHHylo jj с,;учае ьеобходимости у атома .:-,jou:i низшик- аклкилрадикалом, причем два алкильных радикала вместе с axoMO -i азота могу; образивыватр пяти-семичленное ;эте ютьчкпг1ческэе кольцо, которое может содер;(ать дополнительно атомы азота или кислорода. Л означает зто.4 кислорода, атом серы пли rpy-i.Hy -NR- ,N015,- NH-fs,HT, ™ лвс) атома водорода, причел- группировка N(R,)-C(-A)-CHnJ может суп1ествоватьтак ж:; в .изомерной форме-N C(AR.)-CHR или ) -С-l,, где 1 и ivj имеют ук :iai;Lji:e значения, или их солей, или четвертичных основанлн./ По предлагаемому способу соединения формулы I получают взаимодействием соеди нений формулы NHE. . R.,, к и If е имеют указанны знаьения; W означает атом кислорода, группу -NH или - N0 Н с соедг:г ениями формуль (1НЙ4- М где .Чл имеет указанные значения; А означает атом кислорода, серы, или два атома водорода, или группу - NTJ с где Кг указанные выше значения; F, означает оксигруппу, атом галоге- на, низшую алкокси, меркапто-, низшую алкилмеркапто, амино-, или низшую алкиламино- группу, структурный фрагмент -С(А) Й-у в целом может быть также нитрильной группой, а символ X означает аминогруппу или атом галогена. Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III осуществляют в среде обычных растворителей или в расплаве при различных температурных режимах,предпочтительно от 20 до 150 , в присутствии св-язываюш ге кислоту средств. Если X в формуле III означает атом галогена, а W в формулеЯ- атом кислорода, пронесс веду; в присутствии аммиака или его производного. Для избежания побочных превращений имеющиеся в соединениях формулЦ и Щаминофункнии содержат легко снимаемые Защитные группировки, используемые в синтезе пептидов. Пример. 5-Фенил 6-аза-Т-диметиламино- ,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон 2Смесь из 22 г 2-бензоил-3-амино-6- -диметиламинопиридина, 22 г карбобензоксиглицина, 200 мл диоксана и 22 г этил-1,2-дигидро-2-этокси-1-хинолинкарбоксилатаперемешиваю т при комнатной температуре в течение 90 мин. К полученному раствору прибавляют эфир н петро.лейный эфир до тех пор, пока раствор не помутнеет. При затравл ;пании выкристаллизовывается 2-бензоил-З карбобензоксиаминоацетиламино-6-диметиламинопиридин. Выход 20 г, т. пл. 114 С. 19 г полученного соединения при перемешивании прибавляют частями при 20 к 150мл 40°о-ного раствора бромистого водорода в ггедяной уксусной кислоте. После окончания прибавления раствор оставляют на час и затем при перемешивании разбавляют 600мл эфира. Продукт выкристаллизовывается при .дальнейшем перемешивании. Осадок отфильтровывают, растворяют в 50 мл метанола, добавпением водного аммиака создают шелочнууо среду и добаззаяют воду до помутнения раствора. Полученнхле кристаллы отфильтровывают. Выход 11 г. С;-есь из 11 г полученного продукта, J. мл пиридина н 150 мл толуола нри перемешивании кипятят 6 час. Выделяющуюся воду отделяют в водоотделителе. Продукт начинает ВЕЛкристаллизовываться уже в ходе реакции. Эти кристаллы после завершения реакции отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выход 9,6 г, т. пл. 241-245° (разложениеJ. Исходный продукт получают следующим образом: а)2-бензоил-3-нитро-б-диметиламино- пиридин. 124 г 2-бензоил-3-нитро-6-хлорпиридин растворяют в 5ОО мл н- пропилового спирт и при перемешивании при 100 обрабатывают в течение 3 час 50 г диметипамина. Перемешивают еще час и раствор оставляют на ночь. При затравливании из раств ра выкристаллизовывается 2-бензоил-3-нитр -6-диметиламинопиридин, его отфильтровыва ют и промывают этанолом. Выход 114 г, т. пп. 115-117°С; б)2-бензоил-3-амино-6-диметилам1гаопи риднн. 50 г нитросоединения, полученного согласнопункту а, растворяют в 500 мл ме- танола, прибавляют 20 г гидразингидрата, затем рри перемешивании по частям в течение 90 мин 5 г никеля Ренея при 30 . Реакционную смесь оставляют на ночь, затем фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в 500 мл х гтороформа и хроматографируют на силикагеле. Элюат упа ривают, оставшийся сироп медпенно кристаллизуется. Образующийся продукт используют для дальнейшей реакции без допопнительной очистки. Выход 24 г. Пример 2. Йодид /-(5-фeт ил-6-aзa-l,2-дигидpo-ЗH-l,4-бeнзoдиaзeпинoFS-2J-ил-7-N ,N , N -триметиламмонйя. 5 г 5-фенил-6-аза-7-диметиламино-1,2-дигидро-ЗН-бензо-1,4-диазепинона-2 ккиятят в 100 мл мегилиодида в течение 30 ми с обратным холодильником. Осажденные после охлаждения темно-красные кристал.лы дваж ды перекристаллизовывают из н- пропиловс- го спирта. Выход 4 г, т. пл. 231-233 С (разложение). Пример 3. 5-(о-Хлорфенил)-6-аза- -7-бензнламино-1,2-дигидро-ЗН-3,4-бензод азепинон-2. К раствору 45 г 2-{с -хлорбензоил)-3-амино-6-бензиламинопиридина в 100 мл сухого диоксана и 1 О мл пиридина прибавляют при перемеш-ивании 26 г бромацетилбро- МИДа,причем температура повышается до 25С. Через 15 мин реакционную смесь приливают к 75О воды. Отделившийся слой масла декантируют 11ереносят в эфир, дважды промывают водой, затем эфирный слой высушивают над сульфатом натрия и эфир отгоняют. Остаток разбавляют неболь шим количество 1 н- пропилового спирта. Продукт выкристаллизовывается после затра ливания. После высушивания 20 г продукта нагревают в автоклаве с 400 г метанола 65 г аммиака ЭО мин до 80 . Раствор после выгрузки из автоклава концентрируют до 200 мл, затем прибавляют 1 л воды, декантируют отделившийся аморфный продукт, который перекристаллизовывают из бензола. Т. пл. 195-197°. Пример 4. 5-(о-Хлорфенил)-6-аза-7-диметиламино-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бен- зодиазепинон-2. Смесь из 14 г 2-{o-xлopбeнзoил)-3-амино-6-диметиламинопиридина, 15 г солянокислого глицинметилового эфира и 15 г имидааола расплавляют и перемешивают 90 мин при 110-120 . Расплав разбавпяют небольшим количеством метанола и вы- дивают в воду (200 мл}. Отделившееся масло отделяют и растворяют при нагревании в 100 мл толуола. Продукт выкристаллизовывается при охлаждении из раствора. После перекристаллизации из этанола т. пп. 242-243 . Исходное соединение получают следующим образом: а) 2-( хлорбензоил)-3 -нитро-6-бензиламинопиридин. Смесь из 52,5 г2-бензоил-З-нитро-6- -хлорпиридина, 300 мл н- пропилового cnH.v та, 23,5 г бензиламина и 28 г карбоната калия перемешивают при нагревании 5 час. Раствор фильтруют в горячем состоянии. Прдукт выкристаллизовывается при охлаждении, его отфильтровывают и промывают пропиловым спиртом. Выход 44,5 г; т. пл. 140-143°С; б)2- (о-хлорбензоил)-З-амино-6-бонзиламинопиридин. Нитросоединение, полученное по пункту а. восстанавливают г1щразином и HHKeaoNr Ренея в условиях, описанных в примере 1. После - роматографпи соединение кристаллизуется. Из 45 г нитросоединения noiyHaKiT 28 г соответствующего амина с т. п;:. 130Ч, в)2-(о-хлорбензо ш)- 3-(бромацетоа,ино)-6-бензиламинопиридин. 23 г 3-аминосоештненяя, полученного согласно пункту в, суспендируют в 200 .;.i диоксана и 10 мл пиридина. Затем п})нбипля;от при перемешивании порцямп 13 г бром щега:-итда При этом 7-емпература поныкается до 5О и получается прозрачг ьи растг ор. Перемешивают 30 мин, зате.: реакцтюиную выливают в ледя11у;с воду (7оС мл). Отдепивщееся масло растноря от и 200 эфира, эфирны; раствор высуП:Ивают и прибавляют этанольшлй раствор хлористого водорода. При затравливании отдслившийся сироп кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают и перекристалпиоозывают из ы- пропияовогс сгшр-га. Выход 20 г, т. пп. 149-151°С. Пример 5. б-Фекил-б-аза-Т-амино .... J 2-дигидро-3; 1,4 6Gii3 одиазепинон-(2). лсцого эфира, J рпдииа и 100 до 110-115. i-аса;:or- пар ;MC;:iHBaK)T, а зате;-.; через 1;ст. Тдардую jieneLiKy растА 10 х;-11 о...и;:.,-.: мотанола и отфильтровываю ь 1) :- ;ГрКруЮТ до 2ОО и БЫЛИ;- ;:г г,трат VVJMUC ii3 метанола. Виход 41 г; т, Псходнлй продукт nojiynaic/ ледуюилИм поразом. Гаствор 180 г 2 бензс;1л-3--:1итро . ;j-.-;:;Opii ;j;;,:;Haa ы 80 г аммиака п J- л а: :; 1иака iia.rpeLiaiOT 5 час в автоклаве до .1 00.-. 1 . IeaKiniOHHbiH раствор выпарива- ;ог .:.,;с,т-:., остаток растворяют в 5 .л 1-/о- Югс а.дсто:-1а и фильтруют, Прибав.ляют 100 мл KoiiueHTpi/uoBariHofi со;.Я|Юй кислоты а о л .;;: :. .pijcrap:Изова;Ч:а;;;си продукт (2-бe;lЗo;I,i-0 lл;тpo-6-a ;и юriИpJ:дин) npofs&i вако,- водой. Выход 161г,- там. 196--198 ал или (ацил.), в которых К ,- .-, -. и Ь;., могут оыть одкнаковыми или различиы.мц ii означают атом водорода, алКЕ/гь:/ : с чкслок; углеродных атомов от i ;:л - л-ii - ;;;::лы1ь;о группы с числом угле ::.:.;: ат:;мо;. от 1 до 6, которые могут :Ti- с,.: леь;е1:ы .-кси-. алкохсигруттой с чис -: у :-:;о;х.;;.лых от 1 до 6, карбокси i. ьар6а:.11гдт ой, карбалкоксигруппой /перо/лных ато.юв от 1 до 6, фе- lyanoK илл атомом галогена; представляет собой алифатическую ацильную rpviiny с число., уг.перодных атомо 2 до €); rpjTHia -NRj.,, так.же может бьгг замкнута ь насыщенное , :лссти-, или семк-:;.енное тгольцо, которое в случае необходимости :,;сжет содержатг-,- т-.зкже атом кислорода, атом азота или атом азота, за244мешенный алкильной группой с числом угле- рОДньх атомов от 1 до 4; и R,, могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или галогена, тряфторметильную, китро-, пят- , оксигруппу, низшую алкильную, лиз:иу1О аякоксигр; а1пу, R может означать также гртепу NRaR -(NR,,)rQA или групцу .-.Муацил), где R , % , .R и ацил имеют указанные значения, причем в этом 1-;, может означать также атом галогена;1 4означает атом водорода, неацилирован- ную или аци.лированную алифатическими моно 1-Л1 Д жарбоновыми килотами с числом углероднь:х атомов от 2 до 6 окси1фуггау, низшую алкилгрулпу,. бензилгрупну, низшую алифатическую ацн.льную rpjTiny, карбокси- или низшую карбалкоксигруппу; Z - атом азота или грртпа КО ; Rj означает атом водорода, низшзю arsхильную группу, замещенную в случае необходиыости циклоалкильным радикалом с числом з глеродных атомов от 3 до 6, низ Шую а.лкильную, низшую окскалкильную группу, циклоалкенильную группу из 3-6 тглеродных атомоЕ бензилгруппу, алифатическую ацильнук группу с числом углеродных атомов от 2 до 6, мо:го- или диаминоалкильную группу с числом углеродных атомов от 2 до 7, заметенную в случае необхо,цимости у атома лзота низшим алки;{ьным радикалом, причем два алкильных радикала вместе с атомом азота могут образовывать пяти-сэмичленное гетерониклическое кольно, которое может содержать еше атом азота или атом кислорода; А представляет собой атом кислорода, атом серы или группу N1,, MOR, .NH-NHiR игги два атома водорода, причем группировка - W(R,,j-C ( А) -CHR - может нахои 1л.ся гаюке в изомеркой форме hi-С {ARj)-CMR -:LrmN (R) C(AR) СН-, где R и имеют указанные значения, или их cojiefi, или четвертичных оснований, о г л л ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формуаы П где R,, I, имеют гказан- Н а ые значения; W означает кислорода или NH или - NOHj конденсируют с соединением общей форму лы III T -c-CHR -:x где Ix имеет указанные значения, А означет атом кислорода, серы, или два атома водорода, или группу RJ имеет указанные значения, f означает оксигруппу, атом галогена, низшую алкокси-, меркапто-, низшую алкип- меркапто-, амине-, или низшую алкиламиногруппу, структурный фрагмент -С (A)Rj в целом может быть также нитрильной группой, а X означает аминогруппу или атом га логена, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде соли или четвертичного основания. 2.Способ по п1, о т п и ч а ю ш н йс л тем, тто конденсацию проводят в прнсутст шг веществ основного характера. 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и ;V с я тем, что конденсацию проводят в присутствии ам.шака или его производных, если в соедиъг чниях формулы II VV означает аток: кислорода, а в соединениях формулы Ш Х-атом галогена. 4.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что аминофункцшг реагирующих соеди1: ний содержат защитные группы. Источнкки информации, принятые во внимапиэ при экспертизе: 1. Богатсхшй А. В., Андронати С. А. Современное состояние химии 1, зоциазепи.нов. Успехи химии, о9,12. 2217, 1.970 прототип).
