Производные 5,6-дигидродипиримидо(4,5-в)(5,4-F)-(1,4)тиазепина и способ их получения Советский патент 1991 года по МПК C07D513/14 

Данное изобретение относится к производным новой гетероциклической системы, а именно 5,6 дигидродипиримидo(4,5-b)-(5,4-f)(1,4)тиазепина общей формулы

(I)

где R - метил, этил или изопропил, и к споробу их получения.

Эти соединения могут представить интерес как потенциальные биологические активные (соединения или полупродукты для синтеза последних. Присутствие в соединениях общей формулы I таких реакционноспособных группировок, как С1-, Ш-, ОА1К, -S-, открывает широкие возможности в этом отношении.

Известен способ получения производных пиримидо(4,5-Ь)-(1,5)бензтиазепина общей формулы 1а путем взаимодействия соответствующего 5 ацил- 6-хпорпиримидина с о-аминотиофенолом при 170-190°С.

Схема известного способа. - . п1 - .

пи г

г

с

к ПмНдС Ri

(la)

где R R - метил или арил П. . Этим способом нельзя получить Ь япирймидотиазе11ины общей формулы I.

Цвелью данного изобретения явля/ютря химические соединения нового , содержащие новое сочетание известньк типов связей: дигидро-1,4- :Т1йдз1е:Пйновый цикл, сочлененный с дву(Ш :пйрймидинрвь1ми кольцами. -.

Способу, получения производных ди.Г1й 1Ййаадо(4,5-Ь) (5,4-f)-(1,4)тиазе/йинэ общей формулы I заключается в toM, что 4 метокси-5-амино-6-меркаптбпиримидин формулы

ОСНз

лн,

(II)

Подвергают взаимодействию с 4,6-диХлор-5-0ормилпиримидином и избытком низшего спирта общей формулы

(III)

R-OU

где R - метил, этил или изопропил, в при1гуТствии гидроокиси щелочного металла при 1.8-20с.

В качестве гидроокиси щелочного металла целесообразно использовать гидроокись натрия Или калия.

В способе получения соединений формулы I образование тиазепинового

кольца состоит из двух этлюп. Первый этап - соединение двух ароматических колен, сулы1)идн1.1М мостиком

6;™°

N С1 HjCO

Второй этап - взаимодействие аминогруппы с карбонйлсодёржащим заместителем (с формильной или ацетильной .группировками), находящимся в орто положений к атому серы,связывающему оба ароматических или гетероциклических кольца.Взаимодействие NH„-группы с карбонилом протекает через стадию оразования геммоксиаминосоединений, чрезвычайно неустойчивых и легко дегидратирующихся с. получением азометинового фрагмента.

Соединения общей I - твердые кристаллические вещества светло-желтого цвета, растворимые в спир тах, нерастворимые в воде, петролейном,серном эфирах, имеют температуру плавления в пределах 136-226 с, устойчивы на воздухе.

Структура соединений общей формулы I подтве1йкдена данными элементного анализа и их спектральными характеристиками,

В ИК-спеКтрах полученных соединений отсутствуют полосы поглощения карбонильньк и первичных аминогрупп, присутствует полоса поглощения вторичной аминогруппы (3300 см). В масс-спектрах имеются пики, отвечающие молекулярным иона:м полученных веществ.

В ПМР-спектрах дипиримидотиазепиновой общей формулы I присутствуют два дублета в области 5,85-6,08 и 5,35-5,40 м,д. Эти сигналы по интенсивности отвечают одному протону и относятся к NH- и СН-группам в по-ложениях 5 и 6 молекулы дипиримидо (4,5-Ь)(5,4-f)-(1,4)тиазепина. Взаимодействие протонов групп N-H- и СИ-, приводящие к их взаимному расще лению на. два дублета, указывает на циклическую структуру соединейий I и на наличие в соединениях общей фор мулы I C-N-связи. Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения соединений общей формулы I. Пример 1. 4,6-Диметокси-7хлор-5,6-дигидродипиримидо-(4,5-Ь) (5,4-f)(1,4)тиазепин. . . К раствору 0,5 г (3,18 ммопя) .метокси-5-амино-6-меркаптопирймидина в 30 мл метанола;, содержащего 0,2 г NaOH, прибавляют patcrSop 0,6 г (3,39 ммрля) 4,6-диклор-5-формилпири мидина в 10 МП метанола. Реакционную смесь перемешивают при 18-20с.в течение 12 часов, фильтруют и фильтрат упаривают без нагрева до 1/3 первс гначального объема. Выпавший осадок о фильтровывают, получают 0,6 г (60%) .4,6-диметокси-7-хдор-5,6-дигйдропяри мидо(4, 5) (5,4-f) (1,4)тиазепина в светло-желтого кристалличёско1:о порощка с т,пл. 226-228с (водный Mie танол). Найдено,%: С 42,24; Н 3,28; С1 11,28; N 22,60; S 10,33. C H oClHsOzS Вычислено,%: С 42,37; Н 3,23; С1 11,37; Ы 22,47; S 10,28. П р и м ер 2. 4-Метокси-6-этркси-7-хлор 5,6-дигидродипиримидо(4,5Ь)(5,4-f)(1,4)тиазепин. . К раствору 0,5 г (3,18 ммоля) 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл этанола, содержащего 0,2 г- NaOH, прибавляют раствор 0,6 г (3,39 ммоля) 4,6-дихлор-5-формилпиримидина в 10 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при 18-20С в течение 12 часов, фильтруют, фильтрат упаривают до 1/3 первоначального объема без нагрева и выпавший осадок отфильтровывают. Получают 0,6 г (57,5%) 4-ме.токси-6-этокси-5,6- дигидрошфим1адо(4,5-Ь) (5,) (1,4)тиазепина в виде светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 136138°С (водный этанол). На.йдено,%: С44,28; Н 3,73; С1 11,17; N 21,37; S 9,77. Выч; слено, %: С 44,24; Ц 3,71; С1 10,87; N 21,49; S 9,84. П р и м е р 3, 4-МетЬкси-б-изопропокси-7-хлор-5,6-дигидродипиримидо (4,5-Ь)(5,4-f)(1,4)тиазепин. . К раствору 0,5 Г (3,18 ммоля) 4метокси-5-амино-6 меркаптопиримидина в 30 мл изопропанола, содержащего О,2 г NaOH, прибавляют раствор 0,6 г (3,39 ммоля) 4,6-дихлор-5-фррмилп1 римиЁИйна в 10 мл изопропанола. Реакционнуй рмесъ перемешивают в течение 12 часов при 18-20 С, фильтруют, фильтрат упаривают до 1/3 первоначального объема без нагрева. Выпавцйй о.садок отфильтровывают. Получают 0,40 г (36%) 4-метоксй-6-изолропЬкси-7-хлор-5,6-дигидродипиримидо (4,5-Ь)(5,4-f)(1,4)т«азепина в виде светло-желтого мелкокристаллического порощка, с т.пл. 160-162°С (водный изопропанол). Найдено,%: С 45,96; Н 4,05; С1 10,81; N 20,23; S 9,21. С,П,4С1%ОгЗ Вычислено,%: С 45,94;Н 4,15;; С1 10,43; N 20,60; S 9,43.

1, Производные 5,6-дигидродипири- мидо