Способ получения физиологически активного гель-полимера Советский патент 1985 года по МПК C08F216/12 C08F222/06 

35

|

:о

о

ел Изобретение относится к области получения физиод огически активного иерастворимого вещества пролонгироR . ОН ОН I I I О С-0 . II I , II (- СНг-СН-СН - СН) -CH CH-CH - 1 RI он о I I ( СН у. где R - OCjHj , OCiHg ; R - остаток атропина,,, Rj - CHz-CHg, СНг-СНг-СН55, Известен ряд способов получения физиологически активных гель-полимеров пролонгированного действия, в которых в качестве пролонгирующей основы применяются редкосшитые полимеры, не растворимые, но набухающие в воде. В качестве сшивающих агентов в таких полда ерах применяют ся диизоцианаты, диэфиры акриловой (метакриловой) кислоты и многоатомных спиртов, биополимеры, полиэтиленимииы Cl , Действие атропина пролонгируется с помощью полимеров и сополимеров метакрилатов или винилсульфокислотj сшитых диметакрилатами многоатомных спиртов. Физиологически активное вещество (атропин) инкапсулируется в оболочки, изготовленные из назван ных сополигйров, и по мере набухания в физиологической жидкости поли меров, высвобождается из них. Недостатком способа является слож ность получения нерастворимых матриц .которые в дальнейшем необходимо заполнять физиологически активным веществом, а также то, что для сшивки полимеров применяются малодоступные и не индеферентные к организму бифункциональные мономеры, не устойчивые при хранении (диметакрилаты многоатомных спиртов, диизоцианаты, по|лиэтиленимины), а также недостаточR RI I 1 О 671305 I ванного действия, содержащего в своем составе атропин и имеющего строение:она RI ОН lit о III СН-СН -СН-СН-СН 2 OHRi 11 с-0 о о I. 1. «11 СН СН СН но длительное действие физиологически активного гель-полимера. Цель изобретения - продление биологически активного действия физиологически активного гель-полимера. Эта цель достигается тем, что сополимер винклэтилового эфира с малеиновым ангидридом обрабатывают основанием атропина при мольном соотношении атропина и малеинового ангидрида 1:10-2:10 в среДе ацетона при 5060 °С с последукнцим добавлением в реакционную среду гликоля или глицерина в количестве 0,5-0,7 моля на звено малеинового ангидрида. Получение нерастворимых набухающих в воде полимерных веществ сводится к следующему: сначала синтезируют сополимер винилэтилового (винилбутилового) эфира с малеиновым ангидридом в абсолютном бензоле. Полученный сополимер растворяют в ацетоне и прибавляют при кипячении и перемешивании раствора сополимера раствор атропина в виде основания в том же растворителе в количестве 0,1 моля на каждое звено малеинового ангидрида. После прибавления раствора основания атропина при перемешивании и- нагревании прибавляют сшивающий агент - физиологически безвредные гликоли или полиспирты в количествах 0,1-0,2 моля на каждое звено малеинового ангидрида. Реагирующую смесь нагревают при перемешивании до получения геля, после зтого охлаждают, отмьшают этиловым эфиром и сушат в вакуум-сушильном шкафу. Схема реакции:

инициатор

. n

СН R-0 0 CH2-(fH-CH-CH ROO C СНг-СН-СН- СнЛ он он О С-0 i-CKr CH-CH СН-Л-СНг-СНгде R - основание атропина; R - OCjHy, OQHg , R,- остаток гликоля или много атомного спирта. Состав полученных полимеров подтверждают данными элементного анали за на азот и по кислотному числу. В ИК-спектрах обнаруживаются полосы характерные для атропина. Физиологическая активность соеди нений (сульфата атропина и геля, содержащего атропин - ГПА-1) оценивалась на белых мьнпах по данньм токсичности и холинолитического дей ствия (мидриатический эффект). Вели чина последнего изучалась как при подкожном введении веществ, так и при нанесении на слизистз глаз сыворотки крови животных, взятой в различные сроки после перорального введения соединений. Вещества применяли в эквивалентных дозах: 50 мг/кг (0,1 LDso) атропина сульфата и 250 мг ГПА-1 (содер жание атропина в ГПА-1 составляет 20%). Установлено, что, если токсичность атропина (LD) при пероральном и подкожном введении составляет соответственно 1398+74 и 501+ +28,7 мг/кг, то для П1А-1 эта доза

671305

-f-CiHz-CH-CH-CH R9 0-fe

. 0

-R. CHzCJHiH-iiH-CHrCiH-CH-CjHgmponuHHO-K 2-OH R Kj OHKi 0 .ЧУ - vJ OHKi OH 0 I I c:-o I i ен- СН- СНг-СН- Н -СНпревышает при первом пути введения ; 4000 мг/кг, а при втором 1000 мг/кг (большие дозы ГПА-1 не изучались из-за невозможности введения массивных количеств его мелкодисперсной водной взвеси). Максимальное М-холинопитическое влияние ГПА-1 (мидриатический зффект в мл), превосходящее таковое у атропина, наступает несколько позже, чем у последнего, и в последующие сроки наблюдения мидриатического эффекта П1А-1 более выражены, чем у атропина. Этот зффект при воздействии атропина - подкожное введение и нанесение на глаз сьшоротки, содержащей препарат - сохраняется соответственно до 24 ч и 2ч, а при воздействии ГПА-1 - соответственно до 72 и 6 ч. Пример 1. Получение сополимера винилэтилового эфира с малеиновым ангидридом. 49 г свежеперегнанного малеинового ангидрида растворяют в 200 мл абсолютного бензола, нагревают в трехгорлой колбе на 500 мл до 80 и при интенсивном перемешивании из капельной воронки прибавляют раствор из 31 г винилзтилового эфира, 0,1 г динитрила азо-бис-изомасляной кисло5ты в 100 мл бензола. Реакцию ведут в колбе с эффективным обратным холодильником. Через 10-20 мин начинает выпадать бесцветный порошок. Реакция заканчивается за 2,5-3 ч. Порошок отфильтровывают, дважды промывают этиловым эфиром, сушат вначале на воздухе, а затем в вакуум-сушильном икафу при температуре бО-70с. Выход около 60 г (75%). Найдено кислотное число 645, 640 Вычислено кислотное число для элементного звена 1:1 - 658. Аналогично получают сополимер винилбутилового эфира с малеиновым ангидридом. Получение гель-полимера, содержа щего атропин. 10 г полученного сопо лимера винилэтиловый эфир-малеиновьй ангидрид растворяют в ацетоне в трехгорлом реакторе на 100.мл, снабженном обратным холодильником, мешалкой и капельной воронкой, из которой при перемешивании по каплям прибавляют раствор из 3,5 г основания атропина в 20 мл ацетона. Пос ле прибавления всего раствора атроп на прибавляют 2,5 г свежеперегнанного этиленгликоля в 10 мл ацетона. Перемешивание и нагревание продолжа ют до образования геля. Гелеобразньй осадок переносят в стакан, прибавляют этиловый эфир и перемешиваю палочкой до получения белого аморфного порошка. Порошок отфильтровыва ют, промывают 2-3 раза этиловым эфи ром и сушат в вакуум-сушильном шкаф при температуре 60-70 С. Вькод 15 г . Найдено,%: NO,65; 0,71 , . Вычислено,% N для сополимера винилэтиповый эфирмалеиновый ангидрид :атропин;этиленгликОЛЬ 10:1:1 - 0,6 В соответствии с этими данными, в полученном сополимере около 25% основания атропина. Аналогично получают гель-полимер содержащий в качестве сшивающего агента глицерин, вместо-2,5 г этиленгликоля берут 3 г глицерина, рас воряют в 30 мл свежеперегнанного ацетона в трехгорлой колбе на 100 мл, снабженной обратным холодильником. Пример 2. Юг сополимера винилэткловый эфир-малеиновый ангид рид растворяют в 30 мл свежеперегканного ацетона в трехгорлом реакторе на 100 мл, снабженном обратным 6 ХОЛОДИЛЬНИКОМ, мешалкой и капельной воронкой, из которой по каплям прибавляют раствор из 1,7 г (0,1 моля на звено сополимера винилэтиловый эфир-малеиновый ангидрид) основания атропина в 20 мл ацетона. Прибавлен«е раствора атропина ведут при перемешивании механической мешалкой и нагревании водяной бани, в которую погружен реактор, при 50. После прибавления всего раствора атропина в реакционную смесь прибавляют 2,5 г (0,7 моля на каждое звено сополимера винилэтиловый эфирмалеиновый ангидрид) свежеперегнанного этиленгликоля в tO мл ацетона. Реакцию ведут при перемешивании и нагревании до образования геля. Полученный гель переносят в стакан, прибавляют этиловый эфир и перемешивают стеклянной палочкой до получения белого аморфного порошка. Промывку порошка повторяют трижды, а затем сушат вначале на воздухе (4-5 ч), а после - в вакуум-сушильном шкафу при температуре 60 С. Выход 15г. Найдено,%: N0,68; 0,75. Вычислено,% W для сополимера винилэтиловый эфир-малеикат атропинамалеинат этиленгликоля 1:0,1:0,7 0,58. В соответствии с этими данньми, в полученном сополимере около 10% основания атропина. Пример 3. Юг сополимера винилэтиловьй эфир-малеиновый ангидрид растворяют в 30 мл свежеперегнанного ацетона в трехгорлой колбе на 100 мл, снабженной обратньм холодильником, мешалкой и капельной воронкой, из которой по каплям прибавляют раствор из 3,5 г (0,1 моля на звено сополимера винилэтиловый эфир-малеиновьй ангидрид), основания атропина в 20 мл ацетона. Прибавление раствора атропина ведут при перемешивании механической мешалкой и нагревании водяной бани, в которую погружена колба, при 60 С. После прибавления всего раствора атропина в реакционную смесь прибавляют 2,5 г (0,7 моля на каждое звено сополимера винилэтиловьй эфир - малеиновьй чнгидрид) свежеперегнанного этиленгликоля в 10 мл ацетона. Реакцию ведут при перемешивании и нагревании до образова- , 7 ния геля. Полученный гель переносят в стакан, прибавляют этиловый эфир : и перемешивают стеклянной палочкой до получения белого аморфного порошка. Промьшку порошка повторяют трижды, а затем сушат вначале на воздухе (4-5 ч), а после - в вакуум-сушильном шкафу при температуре 60°С. Выход 16 г. Найдено,%: N0,60(0,68. Вычислено,% N для сополимера винилэтиповый эфир малеинат атропина - малеинат этиленгликоля 1:0,2:0,7 - 0,89. В соответствии с этими данными, в полученном сополимере около 20% основания атропина. Пример 4. Юг сополимера винштэтй;.говый эфир-малеиновый ангидрид растворяют в 30 мл свежепере гнанного ацетона в трехгорлой колбе на 100 мл снабженной обратным холо дильником, мешалкой и капельной воронкой, из которой по каплям прибав ляют раствор из 3,5 г (0,2 моля ра звено сополимера винилэтиловый эфир малеиновый ангидрид) в 20 мл ацетона основания атропина. Прибавление раствора.атропина ведут при перемеш вании механической мешалкой и нагре 58 вании водяной бани, в которую погружена колба, при f.. После прибавления всего раствора атропин в реакцион ую смесь прибавляют 3 г свежеперегнанного глицерина (0,6 моля на каждое звено сополимера винилэтиловьй эфир-малеиновьй ангидрид) в 10 мл ацетона. Реакцию ведут при перемешивании и нагревании до образования геля. Полученный гель переносят в стакан, прибавляют этиловый эфир и перемешивают стеклянной палочкой до получения белого аморфного порошка. Промывку порошка повторяют трижды, а затем сушат вначале на воздухе (4-5 ч), а после в вакуум-сушильном шкафу при температуре 60 с. Выход 15г. Найдено,%: N 0,95; 1,15. Вычислено,% N для сополимера винилэтиловьй эфир-малеинат атропина - малеинат глицерина 1:0,2:0,6 - 1,0. В соответствии с этими данными, в полученном сополимере около 20% основания атропина. Таким образом, изобретение позволяет получать новый физиологически активный гель-полимер, с длительным биологически активным действием.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗШЛО- ГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ГЕЛЬ-ПОЛИМЕРА, отличающийся тем, что, с целью продления биологически активного действия физиологически активного гель-полимера, сополимер винил- этилового эфира с малеиновым ангидридом обрабатывают основанием атропина при мольном соотношении атропина и малеинового ангидрида 1:10-2:10 в среде ацетона при 50- 60'С с последующим добавлением в реакционную среду гликоля или ггицери- на в количестве 0,5-0,7 моля на звено малеинового ангидрида.